„Trotz der pandemiebedingten Einschränkungen vor allem für die experimentellen Arbeiten konnten wir in den vergangenen drei Jahren wichtige Ergebnisse erzielen“, resümiert SYNABS-Sprecher Prof. Dr. Christian Geis vom Universitätsklinikum Jena. Als Beispiel führt er die Entdeckung eines Wirkstoffkandidaten an, der sich in Zell- und Tierversuchen als wirksam gegen eine Form der autoimmunen Gehirnentzündungen erwiesen hat. Insgesamt veröffentlichte die Forschungsgruppe über 60 Fachartikel. Ein international ausgerichtetes Fachsymposium mit Teilnahme der weltweit führenden Forscher auf diesem Gebiet ermöglichte die Gruppe zudem den direkten wissenschaftlichen Austausch.

Mit ihren bisherigen Ergebnissen und den weiteren Forschungsvorhaben der engen interdisziplinären Kooperation an acht Standorten in Deutschland und Österreich überzeugte SYNABS bei der Evaluierung, so dass die DFG den Verbund für weitere drei Jahre fördert. „Die Mechanismen der autoimmunen Gehirnentzündung sind ein spannendes und klinisch relevantes Forschungsthema“, erklärt der Neurologe Christian Geis. „Die meisten Autoantikörper führen sehr spezifisch zu Funktionsstörungen, wodurch wir bei diesen Erkrankungen einen besonderen Einblick in die physiologische und krankhafte Funktion von Nervenzellen gewinnen und damit auch viel über grundlegende Prinzipien der Gehirnfunktion lernen können.“ Diese translationalen Fragestellungen bearbeiten die Forschungsteams in acht Teilprojekten, die sich verschiedenen Formen der Erkrankung widmen und im steten Austausch von Modellen, Methoden und Ergebnissen stehen. Dieses vernetzte und vergleichende Vorgehen bei der Analyse der Krankheitsformen ist extrem wichtig für die spätere Anwendung der Ergebnisse in der Klinik.

Die internationale Vernetzung der SYNABS-Gruppe wird gestärkt durch die Beteiligung von renommierten Wissenschaftlern aus Spanien und Japan, die als Mercator-Fellows gefördert werden. Und auch ein zweites internationales Symposium ist in zwei Jahren geplant, um Ergebnisse und neue Ansätze in der Fachcommunity zu diskutieren.

Weitere Informationen:

SYNABS-Partner:

• Universitätsklinikum Jena, Klinik für Neurologie
• Universität Leipzig, Carl-Ludwig-Institut für Physiologie
• Humboldt Universität Berlin, Charité, Klinik für Neurologie,
• Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Berlin
• Universität Würzburg, Physiologisches Institut, Biozentrum;
  Universitätsklinikum Würzburg, Neurologische Klinik, Institut für Klinische Neurobiologie
• Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
• Technische Universität Braunschweig, Abteilung Biotechnology
• Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), Wien/Klosterneuburg
• MedUni Wien, Klinisches Institut für Neurologie (Obersteiner Institut)

Mercator Fellows:

• Professor Josep Dalmau, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic IDIBAPS Barcelona, Department of Neurology
• Professor Masaki Fukata, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki

Homepage der DFG-Forschungsgruppe SYNABS: SYNABS (uniklinikum-jena.de)

Kontakt:
Prof. Dr. Christian Geis
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena
Tel.: +49 3641 9323541

„Es ist unser Ziel, die Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und unter Einsatz moderner Biotechnologie neue und zielspezifische Therapieansätze zu entwickeln“, so der Sprecher der Gruppe, Professor Christian Geis vom Universitätsklinikum Jena. Mit ihrem translationalen Forschungsansatz konnte die Gruppe jetzt ein potentielles Therapeutikum entdecken. Das Molekül, besteht aus einem Teil des NMDA-Rezeptors und einem konstanten Teil eines menschlichen Antikörpers. Die Krankheitserregenden Antikörper binden dann an dieses Fusionskonstrukt und nicht mehr an die NMDA-Rezeptoren.

„Wir konnten die Wirksamkeit dieses Moleküls in kontrollierten Verhaltensstudien mit Mäusen nachweisen. Die Gedächtnisbildung lief bei Tieren mit Autoimmunenzephalitis, die den Wirkstoffkandidaten erhalten hatten, nahezu wie bei gesunden Tieren ab. Bei erkrankten Tieren ohne Therapie war sie deutlich beeinträchtigt“, erklärt Eleonora Loi, Doktorandin am Universitätsklinikum Jena im SYNABS-Konsortium. Das Jenaer Projektteam untersuchte auch die physiologischen Eigenschaften des Moleküls im Gewebe.

Die TU Braunschweig hat in diesem Projekt das Wirkstoffmolekül entwickelt und biochemisch analysiert. Die Partner am Universitätsklinikum Jena und der Medizin der Universität Leipzig haben die DFG-Forschungsgruppe initiiert und haben die Analyse an Nervenzellen und in vivo Studien durchgeführt. Die Partner an der Charité und Freien Universität in Berlin haben die Autoimmunantikörper von Patientinnen und Patienten identifiziert.

Originalpublikation:

Stephan Steinke#, Toni Kirmann#, Eleonora A. Loi#, Jana Nerlich, Iron Weichard, Philip Kuhn, Torsten Bullmann, Andreas Ritzau-Jost, Filiz Sila Rizalar, Harald Prüss, Volker Haucke, Christian Geis*, Michael Hust* & Stefan Hallermann*. NMDA-receptor-Fc-fusion constructs neutralize anti-NMDA receptor antibodies, Brain, 2023; awac497, https://doi.org/10.1093/brain/awac497
# geteilte Erst-, *geteilte Seniorautorenschaft

Weitere Informationen: SYNABS-Homepage: SYNABS (uniklinikum-jena.de)

Forschungsteams des UKJ widmen sich diesem Thema in gleich zwei großen Verbundprojekten, der am UKJ koordinierten Forschungsgruppe SYNABS der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem vom Bundesforschungsministerium geförderten CONNECT-GENERATE-Konsortium. Auf einem Fachsymposium brachten sie jetzt über 90 Fachleute aus Klinik, Wissenschaft und Gesellschaft aus sieben Ländern Europas und den USA zusammen, um den derzeitigen Forschungsstand, aktuelle Behandlungsmethoden und neue Therapieansätzen bei Autoimmunerkrankungen des Gehirns zu diskutieren.

Das Programm umfasste mehr als 60 wissenschaftliche Beiträge, darunter eine Vorstellung der weltweit ersten klinischen Studie, die eine Behandlungsoption bei schwerwiegender autoimmuner Enzephalitis prüft und die am UKJ geleitet wird. „Unser zentrales Anliegen war die Förderung der Zusammenarbeit von Gruppen aus der Grundlagenforschung und klinischen Experten. Die Diskussion ergab viele neue Ideen für translationale Projekte. Das derzeit vorherrschende allgemeine Behandlungsschema für Autoimmun-Enzephalitiden bedarf dringend einer individualisierten Verbesserung, um den Behandlungserfolg langfristig steigern zu können“, betont Prof. Dr. Christian Geis, SYNABS -Sprecher und Projektleiter in GENERATE-Verbund.

Weitere Informationen:
Homepage der DFG-Forschungsgruppe SYNABS: SYNABS 
Homepage des CONNECT-GENERATE-Forschungsverbundes: https://generate-net.de/

Studienhomepage: https://generate-net.de/boost.html
ClinicalTrials.gov: NCT03993262

Kontakt:
Prof. Dr. Christian Geis
Sektion für Translationale Neuroimmunologie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena
E-Mail:    

Das Projekt ist Teil eines interdisziplinären Forschungsverbundes CONNECT-GENERATE, der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. Ziel ist es, das Spektrum der Erkrankung besser zu verstehen und ein Forschung- und Behandlungsnetzwerk für die Patienten mit autoimmun bedingter Gehirnentzündung aufzubauen. Die Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten für schwer ausgeprägte Krankheitsverläufe ist das erklärte Ziel der «GENERATE-BOOST»-Studie, die ebenfalls zum Verbund gehört und eine der weltweit ersten Behandlungsstudien für diese seltenen Erkrankungen darstellt.

Derzeit steht nur eine allgemeine Therapie zur Verfügung, die vergleichsweise unspezifisch die Immunreaktion unterdrückt oder Zellen im Blut reduziert, die am Immun- und Entzündungsgeschehen beteiligt sind. Die kontrollierte und randomisierte Doppelblindstudie testet die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von Bortezomib. Dieser eigentlich bei Blutkrebserkrankungen eingesetzte Wirkstoff richtet sich gegen Zellen mit hoher Proteinproduktion wie z.B. Plasmazellen, die auch für die Produktion der krankheitsauslösenden Autoantikörper verantwortlich sind. Studienleiter Geis: «Wir erhoffen uns davon eine Reduktion der Antikörper-produzierenden Plasmazellen, die wir mit den derzeitig angewendeten Therapien nicht erreichen können.»

Zehn Studienzentren in Deutschland konnte das Team für eine Beteiligung gewinnen, weitere 2 kommen Anfang des nächsten Jahres hinzu. Insgesamt sollen 40 Patienten mit ausgeprägter autoimmuner Enzephalitis eingeschlossen werden. «Die Bedingungen der COVID-19-Pandemie machen die Durchführung der Studie, die schwer erkrankte Patienten immunsupprimierend behandelt, zu einer besonderen Herausforderung », so Christian Geis. Dass trotzdem der erste Patient das mehrmonatige Programm der Studie jetzt komplett und sicher durchlaufen hat und weitere Patienten eingeschlossen werden konnten, macht das Team zuversichtlich für einen erfolgreichen Fortgang der Studie.

Das Konzept hat eine internationale Expertenjury überzeugt und wird nun für den Aufbau eines Standortes des Deutschen Zentrums für Psychische Gesundheit in Mitteldeutschland vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Wir sind froh und stolz durch diese Auswahl neue Impulse für die Forschung zur psychischen Gesundheit geben zu können, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung direkt zum Patienten zu bringen und so zu einer Verbesserung der flächendeckenden Versorgung beizutragen.

Thüringens Wissenschaftsminister Wolfgang Tiefensee (SPD) sprach von einem Schritt zum Ausbau der exzellenten Gesundheitsforschung in Ostdeutschland. "Mit seinen gebündelten Kompetenzen besitzt der mitteldeutsche Standort eine Schlagkraft, die nicht nur national und international sichtbar, sondern auch die bereits bestehenden Deutschen Gesundheitsforschungszentren enorm bereichern wird", erklärte Tiefensee. Thüringen werde weiter in den Ausbau der biomedizinischen und klinischen Forschung investieren - etwa bei der Bereitstellung notwendiger Forschungsflächen und technischer Infrastruktur oder der Erweiterung der Kinder- und Adoleszenzpsychiatrie, so der Minister.

Neben Jena, Magdeburg und Halle werden die Standorte München, Berlin, Mannheim, Tübingen und Bochum das DZP bilden. Es werde Mitte 2022 seine Arbeit aufnehmen und durch eine Bund-Länder-Finanzierung dauerhaft gefördert.

Weitere Details zu C-I-R-C finden Sie hier: C-I-R-C

Jena (vdG/UKJ). „Inzwischen konnte der erste Patient die Studie komplett durchlaufen! Die praktischen Abläufe haben gut funktioniert und ließen in der interdisziplinären Zusammenarbeit problemlos durchführen“, freut sich Prof. Dr. Christian Geis, der Leiter der „GENERATE-BOOST“-Studie, in die seit diesem Sommer Patienten und Patientinnen mit schweren autoimmunen Gehirnentzündungen aufgenommen werden können. Der Neurologe leitet die Sektion für Translationale Neuroimmunologie an der Klinik für Neurologie des Universitätsklinikums Jena und ist ein Spezialist für diese seltenen Erkrankungen, bei denen sich das Immunsystem gegen neuronale Oberflächenproteine wendet. Die Folgen können Verwirrtheit, Psychosen, epileptische Anfälle oder Bewusstseinsstörungen sein.

Vor etwa 15 Jahren wurde die autoimmune Enzephalitis in der medizinischen Fachliteratur erstmals beschrieben, inzwischen kennen die Neurologen eine ganze Familie dieser seltenen Erkrankungen, von denen meist junge Erwachsene betroffen sind. Ausgelöst durch bestimmte Tumoren, Infektionen oder zumeist noch ohne erkenntliche Ursache werden Antikörper gegen Neurotransmitter-Rezeptoren im zentralen Nervensystem produziert, die die Signalübertragung an den Kontaktstellen der Nervenzellen, den Synapsen, stören. In einem Grundlagenforschungsprojekt untersucht das Laborteam von Christian Geis, wie sich diese Störung auf die neuronale Netzwerkaktivität auswirkt.

Interdisziplinärer Forschungsverbund zu autoimmunen Gehirnentzündungen

Das Projekt ist Teil eines interdisziplinären Forschungsverbundes CONNECT-GENERATE, der vom  Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. Ziel ist es, das Spektrum der Erkrankung besser zu verstehen und ein Forschung- und Behandlungsnetzwerk für die Patienten mit autoimmun bedingter Gehirnentzündung aufzubauen. Die Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten  für schwer ausgeprägte Krankheitsverläufe ist das erklärte Ziel der „GENERATE-BOOST“-Studie, die ebenfalls zum Verbund gehört und eine der weltweit ersten Behandlungsstudien für diese seltenen Erkrankungen darstellt.

Derzeit steht nur eine allgemeine Therapie zur Verfügung, die vergleichsweise unspezifisch die Immunreaktion unterdrückt oder Zellen im Blut reduziert, die am Immun- und Entzündungsgeschehen beteiligt sind. Die kontrollierte und randomisierte Doppelblindstudie testet die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von Bortezomib. Dieser eigentlich bei Blutkrebserkrankungen eingesetzte Wirkstoff richtet sich gegen Zellen mit hoher Proteinproduktion wie z.B. Plasmazellen, die auch für die Produktion der krankheitsauslösenden Autoantikörper verantwortlich sind. Studienleiter Geis: „Wir erhoffen uns davon eine Reduktion der Antikörper-produzierenden Plasmazellen, die wir mit den derzeitig angewendeten Therapien nicht erreichen können.“

Zehn Studienzentren in Deutschland konnte das Team für eine Beteiligung gewinnen, weitere zwei kommen Anfang des nächsten Jahres hinzu. Insgesamt sollen 40 Patienten mit ausgeprägter autoimmuner Enzephalitis eingeschlossen werden. „Die Bedingungen der COVID-19-Pandemie machen die Durchführung der Studie, die schwer erkrankte Patienten immunsupprimierend behandelt, zu einer besonderen Herausforderung“, so Christian Geis. Dass trotzdem der erste Patient das mehrmonatige Programm der Studie jetzt komplett und sicher durchlaufen hat und weitere Patienten eingeschlossen werden konnten, macht das Team zuversichtlich für einen erfolgreichen Fortgang der Studie.

Weitere Informationen:

Studienhomepage: https://generate-net.de/boost.html
ClinicalTrials.gov: NCT03993262
Homepage des Forschungsverbundes: https://generate-net.de/

Kontakt:

Prof. Dr. Christian Geis
Sektion für Translationale Neuroimmunologie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena

Die Pflanze kann bis zu zwei Meter hoch werden und erinnert mit seinen gelben Blüten ein wenig an Raps. Das Orientalische Zackenschötchen wurde vermutlich im 18. Jahrhundert durch verunreinigtes Saatgut eingeschleppt. In Thüringen hat es sich vor allem in den vergangenen 40 Jahren sprunghaft vermehrt. Ein Grund ist die Vielzahl an Samen, die die Pflanze produziert, die dann durch Erdtransporte, Mähwerkzeuge, Tierfutter oder Tiere auch über größere Entfernungen verteilt werden können. Im Jenaer Stadtgebiet ist die Pflanze bereits weit verbreitet: auf Böschungen, an Weg- und Feldrändern, auf Wiesen und Trockenrasen.

Das Zackenschötchen blühe nur für einen begrenzten Zeitraum, erläutert Helene Hennig. „Auf einer artenreichen Wiese blühen hingegen zu unterschiedlichen Zeiten verschiedene Pflanzen, so dass Insekten und somit auch Vögel immer ausreichend Nahrung finden – so bleibt das Nahrungsnetz intakt“, sagt die Expertin vom Verein Regionale Aktionsgruppe Saale-Holzland, die zum heutigen Aktionstag noch drei engagierte Bürger mitgebracht hatte. Hennig kümmert sich im Projekt „Management invasiver Neophyten in den FFH-Gebieten um Jena“ darum, dass sich eingeschleppte Pflanzen nicht weiter verbreiten und diese nicht in die Naturschutzgebiete rund um Jena eindringen.

„Als direkter Nachbar zu einem Naturschutzgebiet müssen wir als Klinikum Rücksicht nehmen auf die dortige Artenvielfalt“, so Dr. Marc Hoffmann von der Stabsstelle Umweltschutz am UKJ. Zusammen mit Hennig hat er daher den heutigen Aktionstag ins Leben gerufen. 32 Klinikumsmitarbeiter gingen ans Werk, unter ihnen das gesamte Team der Sektion Translationale Neuroimmunologie von der Klinik für Neurologie. „Wir sind von der Resonanz wirklich positiv überrascht“, so Dr. Hoffmann. Hennig hatte die freiwilligen Helfer mit speziellen Unkrautstechern und dem notwendigen Know-how zu Pflanze und Ausstechtechnik versorgt, so dass die Pflanzen mitsamt ihrer tiefen Pfahlwurzeln ausgestochen werden konnten. Claudia Schwartz-Hölbing, Teamleiterin am UKJ für die Außenanlagen, hatte zuvor eine Bestandsaufnahme des ausgewählten Wiesenstücks vorgenommen und die Eindringlinge, die entfernt werden sollten, markiert. Am Ende der Aktion kamen rund 2,5 Kubikmeter entfernte Pflanzen zusammen.

Seit Längerem sei man sich am Klinikum der Thematik bewusst und habe sich in diesem Jahr intensiv damit auseinandergesetzt, so Dr. Hoffmann. Allen Beteiligten sei bewusst, dass die Pflanze sich mit einer einmaligen Aktion nicht vom UKJ-Gelände verdrängen lässt. „Es ist als Auftakt für ein Langzeitprojekt gedacht“, so Dr. Hoffmann. In regelmäßigen Abständen soll beobachtet werden, wie sich die Vegetation der Wiese weiter entwickelt. Wie wirksam die heutige Aktion war, wollen die Akteure im nächsten Frühjahr prüfen.

Ansprechpartner am UKJ:

Dr. Marc Hoffmann

Stabsstelle Umweltschutz

Telefon: 03641 / 9-398130

Mail:

Jena (vdG/UKJ) Jede der etwa 100 Milliarden Nervenzellen, aus denen unser Nervensystem besteht, hat schätzungsweise 1000 Verknüpfungen mit anderen Nerven- oder auch anderen Körperzellen. Erst diese Schaltstellen zwischen den Zellen, die Synapsen, machen das Nervensystem zu unserem universellen Zentralrechner. Entsprechend fatal können sich Krankheitsprozesse auswirken, die die Bildung oder Funktion von Synapsen beeinträchtigen. Eine Vielzahl neurologischer und auch psychiatrischer Erkrankungen gehört dazu. „Unser Augenmerk liegt auf den Synaptopathien, die durch Entzündungsprozesse verursacht werden“, so Prof. Dr. Christian Geis, der jetzt zum Professor für Neurologie und Translationale Neurowissenschaften am Universitätsklinikum Jena ernannt wurde. Die Hermann und Lilly Schilling-Stiftung fördert die Professur und die zugehörige Arbeitsgruppe mit insgesamt drei Millionen Euro in den kommenden acht Jahren.

Ein Forschungsschwerpunkt von Christian Geis sind autoimmun-bedingte Gehirnentzündungen, die sich u.a. mit psychotischen Symptomen, Epilepsie und Gedächtnisstörungen manifestieren können und bei denen sich das Immunsystem gezielt gegen bestimmte Neurotransmitter-Rezeptoren an den Synapsen wendet. Zur Untersuchung der Rezeptorfunktionen setzt er dabei auch modernste Bildgebungs- und Messmethoden ein, wie höchstauflösende Fluoreszenzmikroskopie und elektrophysiologische Techniken. Zu entzündungsbedingten Schädigungen an Synapsen kommt es auch bei systemischen Erkrankungen wie einer Sepsis und bei Alterungs- und degenerativen Prozessen. Die Schilling-Forschungsgruppe wird im Labor die jeweiligen grundlegenden Mechanismen der synaptischen Störung analysieren.

Überregionales Zentrum für Neuroimmunologie

Die Ergebnisse sollen dann unmittelbar in die Entwicklung neuer Therapiestrategien und in klinische Studien münden. Dafür wird die Forschungsgruppe vom UKJ um Studien- und ärztliche Mitarbeiter ergänzt, so dass sie als neu gegründete Sektion für Translationale Neuroimmunologie in der Klinik für Neurologie in die Patientenversorgung eingebunden ist. Dazu wird eine tägliche Spezialambulanz für neuroimmunologische Erkrankungen eingerichtet. „Die Sektion ist einzigartig in Deutschland. Sie passt bestens in das wissenschaftliche Profil des Universitätsklinikums und soll für Thüringen und darüber hinaus ein überregionales Zentrum für Neuroimmunologie etablieren“, betont Prof. Dr. Otto W. Witte, Direktor der Klinik für Neurologie.

Sein Medizinstudium und die Facharztausbildung zum Neurologen absolvierte Christian Geis in Würzburg am Universitätsklinikum, wo er sich zu Autoimmunerkrankungen des Nervensystems habilitierte. 2012 wurde er zum Professor am Universitätsklinikum Jena berufen, hier arbeitet er im Vorstand des Zentrums für Sepsis und Sepsisfolgen mit, leitet ein Teilprojekt des Sonderforschungsbereiches ReceptorLight und war bislang Geschäftsführender Oberarzt der Klinik für Neurologie.  „Immunvermittelte synaptische Übertragungsstörungen im Gehirn sind neue und zunehmend relevante Erkrankungen. Mit der Förderung dieser Translationalen Forschungsgruppe durch die Schilling-Stiftung haben wir exzellente Möglichkeiten, diese Erkrankungen von Grund auf besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln“, so der 42-jährige Schilling-Professor.

Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Prodekan für Forschung der Medizinischen Fakultät ergänzt: „Mit der Verbindung der Schwerpunktthemen Sepsis, Altern und Photonik stärken die Schilling-Professur und die translational ausgerichtete Forschungsgruppe das wissenschaftliche Profil des Jenaer Universitätsklinikums. Die enge Verflechtung von Forschung und Klinik in der neuen Sektion ist von besonderer Bedeutung für die schnelle Überführung neuer Ergebnisse in die Versorgung der Patienten.“

Die Hermann und Lilly Schilling-Stiftung für Medizinische Forschung, die vom Stifterverband treuhänderisch verwaltet und vom Deutschen Stiftungszentrum betreut wird, fördert mit ihrem Programm Translationale Neurowissenschaften kliniknahe Grundlagenforschung an Universitätskliniken. Dadurch sollen die Möglichkeiten der wissenschaftlichen Arbeit ausgebaut und zur Anwendung gebracht werden. Aktuell fördert die Hermann und Lilly Schilling-Stiftung Schilling-Professuren und Sektionen an den Universitätskliniken in Göttingen, Hamburg, Rostock und Jena.

Kontakt:

Prof. Dr. Christian Geis
Sektion für Translationale Neuroimmunologie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena

Die autoimmun-bedingte Gehirnentzündung

Vor gut zehn Jahren wurde die autoimmun-bedingte Gehirnentzündung in der medizinischen Fachliteratur erstmals beschrieben. Inzwischen kennen die Neurologen eine ganze Familie dieser seltenen Erkrankungen, von der meist junge Erwachsene betroffen sind. Ausgelöst durch bestimmte Tumore, Infektionen oder zumeist noch ohne erkenntliche Ursache werden Antikörper gegen Neurotransmitter-Rezeptoren im zentralen Nervensystem produziert, die die Signalübertragung an den Kontaktstellen der Nervenzellen, den Synapsen, stören. Die Folgen können Verwirrtheit, Psychosen, epileptische Anfälle oder Bewusstseinsstörungen sein.

„Wir wollen ein detailliertes Verständnis für die Mechanismen der verschiedenen Formen von Autoimmun-Enzephalitiden entwickeln“, beschreibt Prof. Dr. Christian Geis das Ziel der Forschergruppe SYNABS. Der Neuroimmunologe vom Universitätsklinikum Jena ist Sprecher der Gruppe, die in den nächsten drei Jahren von der DFG mit 3,9 Millionen Euro gefördert wird. Die Gruppe aus Neurologen, Neurowissenschaftlern, Physiologen, Neuroimmunologen und Biotechnologen von Forschungsinstitutionen in Deutschland und Österreich wird die Krankheitsmechanismen für verschiedene Rezeptoren auf molekularer Ebene, im Tiermodell und unter Verwendung humaner Gewebe und rekombinanter Antikörper untersuchen.

Verbindung von klinischen-experimenteller und Grundlagenforschung

Assoziiert ist auch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Josep Dalmau in Barcelona. Der Pionier auf dem Gebiet der Antikörper-Hirnentzündungen wird als Mercator-Fellow gefördert. „In jedem unserer acht Teilprojekte arbeiten sowohl Spezialisten aus der klinischen-experimentellen Forschung als auch Grundlagenwissenschaftler mit besonderer methodischer Expertise“, beschreibt Prof. Dr. Stefan Hallermann, Neurophysiologe an der Universität Leipzig und stellvertretender Sprecher der Gruppe, den interdisziplinären Forschungsansatz. Zum Einsatz kommen jeweils hochspezialisierte experimentelle Methoden wie z.B. Elektrophysiologie und Kalzium-Imaging, Biotechnologie und Elektronen- sowie Super-Resolution-Mikroskopie. 

Zusammensetzung der einzelnen Synapse identifizieren

In einem Projekt werden die Jenaer Wissenschaftler gemeinsam mit Partnern in Würzburg die unmittelbare Wirkung von Antikörpern, die aus Patientenmaterial gewonnen wurden, gegen den NMDA-Rezeptor untersuchen und dazu den Signalfluss am einzelnen Rezeptor messen. Zugleich sollen hier potenziell therapeutisch wirksame Moleküle identifiziert werden. Zusammen mit der Charité in Berlin werden sie auch die Immunreaktion am GABA-B-Rezeptor untersuchen, der zu einer anderen Rezeptorfamilie gehört. Christian Geis: „Wir wollen die dadurch ausgelösten Veränderungen der Funktion und Zusammensetzung der einzelnen Synapse bis hin zur Ursache epileptischer Anfälle und Gedächtnisstörungen abklären.“ Eine Kooperation ebenfalls mit Berliner Partnern geht der Frage nach, ob und wie sich Autoantikörper im mütterlichen Blut auf die vorgeburtliche Hirnentwicklung eines Babys auswirken. Hier bringt der Jenaer Neurologe PD Dr. Knut Kirmse seine Erfahrungen bei der Bildgebung der Netzwerkaktivität im Gehirn ein.

Für die Patienten mit Autoimmun-Gehirnentzündungen steht derzeit nur eine allgemeine Therapie zur Verfügung, die unspezifisch die Immunreaktion unterdrückt. „Mit unserem translationalen Forschungsprogramm wollen wir diese Erkrankungen besser verstehen und unter Einsatz moderner Biotechnologie neue und zielspezifische Therapieansätze entwickeln“, so Prof. Geis.

SYNABS-Partner:

• Friedrich-Schiller-Universität Jena, Universitätsklinikum Jena, Sektion Translationale Neuroimmunologie, Klinik für Neurologie
• Universität Leipzig, Carl-Ludwig-Institut für Physiologie
• Humboldt Universität Berlin, Charité, Klinik für Neurologie,
• Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Berlin
• Universität Würzburg, Physiologisches Institut, Biozentrum; Universitätsklinikum Würzburg, Neurologische Klinik, Institut für Klinische Neurobiologie
• Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
• Technische Universität Braunschweig, Abteilung Biotechnology
• Institute of Science and Technology Austria (IST Austria), Wien/Klosterneuburg
• MedUni Wien, Klinisches Institut für Neurologie (Obersteiner Institut)

assoziiert:

• Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic IDIBAPS Barcelona, Department of Neurology

Kontakt:

Prof. Dr. Christian Geis

Sektion Translationale Neuroimmunologie, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena

Am Klinikum 1 07747 Jena

Jena (UKJ/vdG). Unter dem Titel „Feuer im Kopf“ erschienen die Autobiografie der kanadischen Journalistin Susannah Cahalan und der darauf basierende Film in Deutschland, im Original „Brain on fire“. Die Kritiker fanden den Film nicht überragend, aber er rückte eine erst seit einem guten Jahrzehnt bekannte Krankheit in das Licht der Öffentlichkeit: eine seltene, autoimmun-bedingte Gehirnentzündung. Ausgelöst durch bestimmte Tumoren oder Virusinfektionen, werden Antikörper gegen Neurotransmitter-Rezeptoren im zentralen Nervensystem produziert. In Susannah Cahalans Fall gegen den NDMA-Rezeptor, was zu Verwirrtheit, Psychosen, Koma und Atemstörungen führt. Inzwischen kennt die Neurologie eine ganze Reihe verschiedener Unterformen dieser autoimmunen Gehirnentzündungen, bei denen das Immunsystem einen Rezeptor auf Nervenzellen attackiert.

Eine Forschergruppe aus Jena, Barcelona, Würzburg, und Leipzig konnte jetzt die Mechanismen der Autoimmunerkrankung aufklären, bei der der AMPA-Rezeptor zur Zielscheibe wird. Er zählt wie der NDMA-Rezeptor zu den Glutamatrezeptoren und steuert die Übertragung von Nervenimpulsen im Gehirn, ist also unerlässlich für Lern- und Gedächtnisprozesse. „Die betroffenen Patienten leiden an Krampfanfällen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen und Wesensveränderung“, beschreibt Professor Christian Geis, Neurologe am Universitätsklinikum Jena und Seniorautor der Arbeit, die Symptome der Erkrankung.

Für ihre Untersuchungen setzten die Wissenschaftler aus Patientenproben gewonnene Antikörper ein, die hochspezifisch gegen eine Untereinheit des AMPA-Rezeptors gerichtet sind, die besonders für die elektrischen Eigenschaften des Rezeptors von Bedeutung ist. Rezeptoren mit dieser Untereinheit sind vor allem in der Synapse, der Kontaktstelle zweier Nervenzellen, verbaut und für die schnelle Impulsweiterleitung zwischen den Nervenzellen unabdingbar.

Antikörper lösen Rezeptorumbau und nachfolgend Gedächtnisprobleme aus

Zunächst studierten die Wissenschaftler Nervenzellen in der Zellkultur. „Wir konnten Schritt für Schritt nachweisen, wie die Antikörper den Rückzug der AMPA-Rezeptoren mit dieser Untereinheit in die Zelle auslösen und eine Kette von Kompensationsmechanismen in Gang bringen, in deren Folge AMPA-Rezeptoren ohne die Untereinheit die Erregungsweiterleitung in der Synapse übernehmen“, so der Biologe Dr. Holger Haselmann. „Mit fatalen Folgen für die Funktion und Erregbarkeit der Synapse.“ Im nächsten Schritt induzierten die Forscher die Krankheit im Tiermodell und untersuchten die Nervenzellen im Gehirn von Mäusen, denen der Antikörper verabreicht wurde. Hier zeigten sich die gleichen Umorganisationsprozesse der AMPA-Rezeptoren wie in der Zellkultur.

Im Tiermodell wurden dann auch die Folgen dieser Umorganisation deutlich. Holger Haselmann: „In den erkrankten Mäusen war die Fähigkeit der Synapsen, sich an Aktivitätsanforderungen anzupassen, im Vergleich zu gesunden Mäusen verringert.“ Diese als synaptische Plastizität bezeichnete Eigenschaft ist eine Voraussetzung für Vernetzungsprozesse im Gehirn. In Verhaltenstests schließlich offenbarten die Tiere mit der Krankheit Einschränkungen bei kognitiven und Gedächtnisleistungen. Zum Vergleich: Patienten mit AMPA-Rezeptor-Autoimmunenzephalitis leiden unter Verwirrtheit und Problemen mit dem Kurzzeitgedächtnis.

Die Wissenschaftler sind in den von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Sonderforschungsbereich ReceptorLight in Jena und Würzburg eingebunden, der die Funktion von Rezeptoren mittels High-End-Mikroskopie untersucht. So gelingt es mit höchstauflösender Fluoreszenzmikroskopie, die AMPA-Rezeptoren im Bereich der Synapse mit einer Auflösung von 40 Nanometern darzustellen. „Diese hochmodernen Bildgebungstechniken erlauben es, klinisch relevante Fragen auf der Ebene der Moleküle zu bearbeiten und zu beantworten“, betont Christian Geis. „Hier konnten wir die zugrunde liegende Pathophysiologie einer seltenen Autoimmunerkrankung aufklären.“

Damit können die Wissenschaftler zu einer schnelleren Diagnose der Autoimmun-Gehirnentzündungen beitragen, deren Symptome mitunter schwierig einzuordnen sind und gelegentlich missinterpretiert werden. Der Verdacht darauf lässt sich durch Immuntests inzwischen schnell abklären, und ist die Autoimmunerkrankung sicher erkannt, kann sie, wie auch im Fall von Susannah Callahan, zumeist erfolgreich behandelt werden.

Originalliteratur:
Haselmann et al. Human autoantibodies against the AMPA receptor subunit GluA2 induce receptor reorganisation and memory dysfunction. Neuron, 23 Aug 2018, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.048

Kontakt:
Prof. Dr. Christian Geis
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena