Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Alveolar homeostasis and the pathogenesis of viral-bacterial interference"

Zusammenfassung:

The influenza virus (IV) can cause severe epidemics, which result in significant morbidity and mortality worldwide. Beyond the virulence of the virus itself, epidemiological data suggest that bacterial superinfections are the major cause of high mortality rates. Among the bacteria that induce secondary pneumonia Staphylococcus aureus (S. aureus) is highly important, as it has been frequently identified as being present during severe influenza seasons. S. aureus often only colonises the nasopharynx, but also has the potential to induce life-threatening infections that are mediated by multiple virulence factors, such as toxins. To investigate the cell processes between epithelial, endothelial and immune cells after IV/S. aureus co-infections, we have established a human alveolus model. The homeostasis of the alveolus is largely dependent on the pathogendependent virulence pattern and the host. Within the present application, a major focus is given over to the investigation of the viral-bacterial interference. We aim to investigate the impact of IV infection on the expression of S. aureus virulence factors and the alveolar homeostasis; in particular, the process that defend against the pathogens and maintain alveolar stability will be examined. For this, the impact of the infection on alveolar macrophages, pulmonary surfactant, barrier integrity and the cytosolic DNA-sensing pathways will be analysed.

Die  junge Ärztin Dr. Stefanie Deinhardt-Emmer forschte mit Förderung des CSCC und IZKF Jena am renommierten Buck Institute for Research on Aging nördlich von San Francisco.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "MITOchondrienfunktion: Identifikation von human relevanten PathO- und Wirk­mechanismen bei terminaler HERzinsuffizienz "

Zusammenfassung:
Das Auftreten einer Herzinsuffizienz wird in Kausalzusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion im Herzmuskel gebracht. Molekular werden Defekte der Atmungskette, eine erhöhte ROS-Produktion und eine gestörte ROS-Abwehr sowie Störungen im mitochondrialen Calciumstoffwechsel diskutiert. Wir konnten an der Ratte nachweisen, dass eine Einschränkung der mitochondrialen Funktion im Herzmuskel mit dem Auftreten einer kardialen Dysfunktion einhergeht. Am Menschen sind diese Mechanismen bisher ungenügend untersucht. Unser erstes Ziel ist daher, die aktuell diskutierten mitochondrialen Pathomechanismen an terminal herzinsuffizienten Patienten zu verifizieren.
Eingriffe speziell in den Calciumstoffwechsel finden zunehmend Anwendung in der Intensivtherapie der terminalen Herzinsuffizienz. Der Calciumsensitizer Levosimendan führt zu einer Steigerung der Kontraktilität, scheint aber auch direkt die Mitochondrienfunktion zu beeinflussen. Das zweite Ziel ist es daher, den Wirkmechanismus von Levosimendan auf die Mitochondrienfunktion an herzinsuffizienten Patienten zu untersuchen. Die Identifikation human relevanter Patho- und therapeutischer Wirkungsmechanismen ist entscheidend für die Weiterentwicklung von Therapien der terminalen Herzinsuffizienz.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2019

Thema: "Multimodale MR-Morphometrie zur Evaluation translational nutzbarer Biotypen im Spektrum von Depression und Angsterkrankungen"

Zusammenfassung:
Die intensive Suche nach Biomarkern für Depression und Angststörungen zeigt, dass die streng phänomenologisch begründeten ICD-Diagnosen die zugrundeliegenden biologisch begründbaren Subtypen (Biotypen) kaum abbilden, was die Hauptursache für das hohe Nichtansprechen auf antidepressive Medikation darstellt. Gegenüber Vorstudien besteht die Innovation des vorliegenden Ansatzes in einer multidimensionalen Untersuchung im ängstlich-depressiven Spektrum. Das bedeutet, dass klinisch gesunde und kranke Teilnehmer (n=300) rekrutiert und nicht nach ICD stratifiziert, sondern anhand neurobiologisch orientierter psychometrischer Assessments in einem fortlaufenden Symptomkontinuum analysiert werden. Mittels multimodaler MR-Bildgebung (voxel- und oberflächenbasierte Maße, sowie machine-learning basierte Analyse akzelerierter Hirnalterung), Genotypisierung (polygenic risk scores) und Immunologie (Messung pro- und antiinflammatorischen Zytokine) sollen multimodale Biotypen charakterisiert werden, die mit klinischen Subtypen depressiv-ängstlicher Störungen korrespondieren. In einem kontinuierlichen App-gestützten Follow-Up können diese dann reevaluiert werden und translational zur personalisierten Verlaufsprädiktion und Therapieplanung beitragen.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Einfluss von Vitamin D-Rezeptor-Agonisten auf Eisenresorption und intestinale Barrierefunktion bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Darm-on-chip-Modellen"

Zusammenfassung:
Ein Mangel an Vitamin D ist ein Risikofaktor für die Entwicklung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Eigene Vorarbeiten bei CED-Patienten legen eine Rolle von Vitamin D auch bei der intestinalen Eisenresorption nahe. Der Eisenmangel ist eine häufige Komplikation bei CED. In einem kürzlich etablierten humanen Darm-on-chip Modell (DoC) soll als erstes Ziel die Hypothese überprüft werden, dass aktives Vitamin D die intestinale Eisenresorption steigert. Da in Vitamin DRezeptor( VDR)-knockout-Mäusen alleine schon die selektive epitheliale VDR-Expression vor einer experimentellen Colitis schützt, soll in einem zweiten Teil des Projektes die Stärkung der epithelialen Barrierefunktion durch VDR-Agonisten im humanen DoC verifiziert werden. Eine Störung der epithelialen Barriere ist ein Schlüsselmechanismus bei CED. Ein drittes Arbeitspaket dient der Simulation eines CED-ähnlichen Barriereschadens im DoC. Hierzu wird der DoC auf epithelialer Seite mit sterilem Stuhlfiltrat und auf endothelialer Seite mit autologen PBMCs von CED-Patienten bestückt. Das so etablierte „CED-on-chip-Modell“ dient in einem vierten Arbeitsschritt dazu, die potentiell Barriere-stäkenden und Eisenresorptions-steigernden Effekte von VDR-Agonisten unter den simulierten Krankheitsbedingungen einer CED zur üerprüen. Das Projekt soll weitere Grundlagen für klinische Therapiestudien mit VDR-Agonisten zum oralen oder topischen Einsatz bei CED liefern.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Kardiale Biomarker zur Quantifizierung von Myokardschaden nach Herzoperation(RORSCHACH-Studie)"

Zusammenfassung:
Die Diagnostik eines Herzinfarktes stützt sich auf klinische Symptomatik, EKG, Bildgebung und die Erhöhung kardialer Biomarker (Troponin I, Troponin T oder CK/CK-MB). Diese spezifischen Marker gewinnen in der Diagnostik des perioperativen Infarktes nach Herzoperation zunehmend an Bedeutung und es existieren bereits Infarktdefinitionen, die sich ausschließlich an einer Erhöhung kardialer Biomarker orientieren. Die Wertigkeit dieser Marker zur perioperativen Infarktdiagnostik ist allerdings umstritten, da ihre Kinetiken und Dynamiken erhebliche Unterschiede zeigen und es ebenso denkbar ist, dass es ohne ein entsprechendes myokardiales Perfusionsdefizit zur perioperativen Freisetzung dieser Biomarker kommt. In einer multizentrischen prospektiven Studie soll eben diese Wertigkeit von Troponin I & T und CK-MB zur Quantifizierung perioperativ induzierter Myokardschädigung untereinander verglichen und mit der Schadensquantifizierung mittels cMRT an Patienten mit isolierter Herzklappenoperation korreliert werden.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Rolle der Mikroglia-Proliferation und der Monozyten-Infiltration als Ursache der Mikrogliose in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie."

Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) ist auf eine subakut einsetzende zerebrale Dysfunktion mit quantitativer sowie qualitativer Bewusstseinsstörung zurückzuführen. Weiterhin können dauerhafte neurokognitive Beeinträchtigungen nach stattgehabter Sepsis die Folge sein. In Vorarbeiten fanden wir im Mausmodell einer experimentellen Sepsis eine langanhaltende gestörte Gedächtnisfunktion und eine reduzierte Anzahl neuronaler Spines als Korrelat beeinträchtigter neuronaler Plastizität. Darüber hinaus zeigte sich eine ausgeprägte Zunahme der ortsansässigen Immunzellen, Mikroglia, im Verlauf der Sepsis. In diesem Projekt soll nun der Einfluss der residenten Mikroglia und der infiltrierenden Monozyten als Auslöser neuronaler Schädigung in der akuten Phase der Sepsis untersucht werden. In 3 Teilschritten sollen folgende Hypothesen geprüft werden: 1) Einwanderung von peripheren Monozyten in das zentrale Nervensystem (ZNS) im Rahmen der akuten Sepsis führt zu Aktivierung und Proliferation residenter Mikroglia. 2) eine selektive Hemmung der Monozyten Infiltration führt im CCR2 knock-out Modell zu einer verringerten Aktivierung der Mikroglia und zu einer Verringerung der SAE. 3) eine pharmakologische Mikroglia-Depletion mittels PLX5622, einem Colony-Stimulation-Factor-1-Inhibitor, in der akuten Phase der Sepsis ist eine therapeutische Option zur Vermeidung neurokognitiver Defizite.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2022

Thema: "Iodierung von Thymoquinon und Verträglichkeitsstudie zur Anwendbarkeit als Kontrastmittel und Therapeutikum für ein theranostisches Behandlungskonzept"

Zusammenfassung:
Die chirurgische Resektion stellt die Therapie der Wahl bei Lebertumoren dar [1]. Allerdings sind bei irresektablen Tumoren alternative Therapiekonzepte notwendig. Bei hepatozellulären Karzinomen (HCC) findet die transarterielle Chemoembolisation (TACE) breite Verwendung [2]. Dabei werden die jodierten Fettsäuren von Mohnöl als Kontrastmittel (Lipiodol®) gemeinsam mit einem Chemotherapeutikum selektiv arteriell in den Tumor appliziert. Weiterhin gewinnt die theranostische Onkologie immer mehr an Bedeutung. Das Ziel des Projektes ist es, die Verträglichkeit eines anticancerogenen und hepatoprotektiven Phytotherapeutikums (Thymoquinon, TQ) in iodierter Form bei der intravenösen Gabe zu überprüfen und damit präklinische Daten für eine Anwendung in Anlehnung an die theranostische Onkologie und TACE zu erheben. Dafür ist zunächst die Herstellung von jodiertem TQ geplant. Damit soll die Stabilität von TQ in Biomaterial und die Verwendbarkeit als Kontrastmittel erreicht werden. Anschließend soll das jodierte TQ intravenös Mäusen appliziert werden, um im CT die Biodistribution und Halbwertszeit von Iod-TQ feststellen zu können. Die Verträglichkeit wird postinterventionell anhand von metrischen und parametrischen Parametern sowie Laborparametern beurteilt.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2022

Thema: "Bedeutung von β-Catenin-Modifikationen bei Stabiliseurng von keukämischen Stammzellen in der chronischen myeloischen Lekämie (CML)"

Zusammenfassung:
Altersassoziierte myeloische Erkrankungen beruhen zumeist auf einer genetischen Störung auf Ebene der Blut-Stammzellen. So kommt es z.B. bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) durch die Translokation t(9;22) mit Bildung des BCR::ABLI Proteins zur Ausbildung von leukämischen Stamm­ zellen (LSC) mit Proliferation der granulozytären Zellreihe. Trotz Adressierung der BCR::ABL1- Mutation durch zielgerichtete Therapien kommt es häufig zur Persistenz der LSC mit z.T. Krankheits­ progression. Verschiedene Änderungen in assoziierten Signaltransduktionskaskaden (z.B. Wnt­ Signalweg) können derartige Persistenzen vermitteln. Die genauen Mechanismen und damit mögliche neue Therapietargets sind jedoch oft noch unbekannt. Aus Vorarbeiten von Hoffmeyer et al. sind wesentliche Einflüsse durch gezielte ß-Catenin Modifikationen in der embryonalen Stammzell­ differenzierung zu neuronalen bzw. mesodermalen Zellen bekannt. In unserer Arbeit wollen wir prüfen, ob derartige Modifikationen auch bei LSCs der CML zu einer möglichen Persistenz beitragen bzw. gezielte Inhibition der Modifikation eine Eradikation ermöglichen. Die Arbeiten sollen in einer Kooperation zwischen der Klinik für Innere Medizin II und dem Institut für Biochemie II durchgeführt werden. Methodisch kommen dabei FACS, Western Blot, ChIP-Seq, Massenspektrometrie, qRT-PCR, Reportergenassays unter Nutzung von Modell-Zelllinien und Primärmaterial zum Einsatz.

Advanced Clinician Scientist-Programm 2022

Thema: "Analyse von Hämabbauprodukten in Liquorproben von Patienten mit Subarachnoidalblutung und deren Einfluss auf die funktionelle zerebrale Blutflussregulation im Mausmodell."

Zusammenfassung: 
Intrakranielle Blutungsereignisse wie die Subarachnoidalblutung sind in einem Drittel der Fälle mit einem symptomatischen zerebralen Vasospasmus vergesellschaftet, welcher mit sekundären Ischämien und erhöhter Mortalität einhergehen kann. Gegenwärtig existiert keine zufriedenstellende therapeutische Option für diese Komplikation. Abbauprodukte des Hämoglobins stehen im Verdacht ursächlich an der Entstehung der Vasospasmen beteiligt zu sein. Zunächst soll der zeitliche Ablauf des Auftretens verschiedener Hämabbauprodukte in humanen Liquor-Proben betroffener Patienten umfassend analysiert werden. Zusätzlich untersucht das beantragte Projekt erstmals den Einfluss der Hämabbauprodukte auf die murine Regulation der funktionellen zerebralen Blutflussmessung.
Im präklinischen Teilprojekt soll im in vivo-Mausmodell zunächst der Einfluss von Hämabbauprodukten auf die Blutflussgeschwindigkeit in pialen und intrakortikalen Gefäßen untersucht werden. Verschiedene Hämabbauprodukte werden dazu intrathekal in den Subarachnoidalraum injiziert. Weiterhin soll in den gleichen Tieren die Blutflussregulation analysiert werden. Als Ausleseparameter dient die neurovaskuläre Kopplung, die mit Hilfe von Blutflussmessungen nach elektrischer oder optogenetischer neuronaler Stimulation in vivo quantifiziert werden soll.
Im klinischen-analytischen Teilprojekt ist die Bestimmung eines Konzentrations-Zeit-Profils von Hämabbauprodukten – aufgeschlüsselt nach Einzelisomeren der bekannten Substanzklassen – aus humanen Liquorproben von Patienten mit einer Subarachnoidalblutung geplant, was in Kooperation mit der neurologischen/neurochirurgischen Intensivstation/IMC des Universitätsklinikums Jena und der analytischen Chemie umgesetzt werden soll.