Advanced Clinician Scientist-Programm 2025

Thema: "Rolle der Border-assoziierten Makrophagen und ihr Einfluss auf das mononukleäre Phagozytosesystem in der Sepsis-assoziierten Enzephalopathie."

Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (SAE) stellt eines der häufigsten Komplikationen einer schweren Sepsis weltweit dar und ist ein unabhängiger Prädiktor für erhöhte Mortalität. Im akuten Stadium ist die SAE durch Symptome eines Delirs gekennzeichnet, während sie sich im chronischen Stadium durch andauernde neurokognitive Defizite darstellt. Die zugrundeliegende Pathophysiologie ist bislang unzureichend verstanden, und es existieren derzeit keine kausalen Therapiemöglichkeiten. In vorangegangenen Studien haben wir in einem Mausmodell für polymikrobielle Sepsis langanhaltende Gedächtnisstörungen festgestellt, die auf eine erhöhte Phagozytose von Komplement-markierten Synapsen durch aktivierte Mikroglia zurückzuführen sind. In diesem Projekt wird nun eine mögliche Interaktion von sog. Border-assoziierten Makrophagen (BAMs) insbesondere mit den ortsansässigen Mikroglia und eingewanderten peripheren Monozyten in der akuten Phase der Sepsis untersucht. Weiterhin soll mithilfe eines Depletionsmodells mittels Clodronat-Liposomen, welches gegen die BAMs gerichtet ist, die Funktion dieser an den Grenzregionen befindlichen Zellen im Verlauf der Sepsis besser verstanden werden. Es sollen in 2 Teilschritten folgende Hypothesen untersucht werden: 1) Die PCI-Induktion führt zu einer Zelltyp-spezifischen Aktivierung der ortsansässigen und eingewanderten mononukleären Immunzellen mit langanhaltenden Transkriptomveränderungen im Verlauf der SAE. 2) Die Einwanderung von peripheren Monozyten und die Aktivierung der Mikroglia und damit einhergehend der neuronale Schaden werden durch BAMs kontrolliert.