Advanced Clinician Scientist-Programm 2022

Thema: "Bedeutung von β-Catenin-Modifikationen bei Stabiliseurng von keukämischen Stammzellen in der chronischen myeloischen Lekämie (CML)"

Zusammenfassung:
Altersassoziierte myeloische Erkrankungen beruhen zumeist auf einer genetischen Störung auf Ebene der Blut-Stammzellen. So kommt es z.B. bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) durch die Translokation t(9;22) mit Bildung des BCR::ABLI Proteins zur Ausbildung von leukämischen Stamm­ zellen (LSC) mit Proliferation der granulozytären Zellreihe. Trotz Adressierung der BCR::ABL1- Mutation durch zielgerichtete Therapien kommt es häufig zur Persistenz der LSC mit z.T. Krankheits­ progression. Verschiedene Änderungen in assoziierten Signaltransduktionskaskaden (z.B. Wnt­ Signalweg) können derartige Persistenzen vermitteln. Die genauen Mechanismen und damit mögliche neue Therapietargets sind jedoch oft noch unbekannt. Aus Vorarbeiten von Hoffmeyer et al. sind wesentliche Einflüsse durch gezielte ß-Catenin Modifikationen in der embryonalen Stammzell­ differenzierung zu neuronalen bzw. mesodermalen Zellen bekannt. In unserer Arbeit wollen wir prüfen, ob derartige Modifikationen auch bei LSCs der CML zu einer möglichen Persistenz beitragen bzw. gezielte Inhibition der Modifikation eine Eradikation ermöglichen. Die Arbeiten sollen in einer Kooperation zwischen der Klinik für Innere Medizin II und dem Institut für Biochemie II durchgeführt werden. Methodisch kommen dabei FACS, Western Blot, ChIP-Seq, Massenspektrometrie, qRT-PCR, Reportergenassays unter Nutzung von Modell-Zelllinien und Primärmaterial zum Einsatz.