Advanced Clinician Scientist-Programm 2024

Thema: "Einfluss von Antisense-Oligonukleotiden auf die Mikroglia-vermittelte Sepsis-assoziierte Enzephalopathie"

Zusammenfassung:
Die Sepsis-assoziierte Enzephalopathie ist ein häufiges und schwerwiegendes Erkrankungsbild. Im akuten Stadium ist sie durch Symptome eines Delirs, im chronischen Stadium durch andauernde neurokognitive Defizite gekennzeichnet. Die zugrundeliegende Pathophysiologie ist unzureichend verstanden, derzeit gibt es keine kausalen Therapiemöglichkeiten. In Vorarbeiten fanden wir in einem Mausmodell einer polymikrobiellen Sepsis langanhaltende gestörte Gedächtnisfunktionen. Ursächlich hierfür war eine mikrogliale Phagozytose Komplement-markierter Synapsen im Hippocampus. In diesem Projekt soll nun eine innovative und potentiell therapeutisch einsetzbare Interventionsstrategie mittels Antisense Oligonukleotiden (ASO) im präklinischen Sepsis-Modell getestet werden. Hierzu soll überprüft werden, ob Integrin alpha M (ITGAM)-ASO die Phagozytose von Synapsen sowie konsekutiver kognitiver Fehlfunktionen verhindern. ITGAM codiert den Oberflächenrezeptor CD11b, der auf Mikroglia exprimiert wird und an Phagozytoseprozessen beteiligt ist. ITGAM ASO bewirken eine Reduktion der CD11b-Expression und können daher mit pathogenen Phagozytoseprozessen interferieren. Es sollen in 4 Teilschritten sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische ITGAM ASO-Gabe untersucht werden.