Forschungsthema "Schmerz"

Ansprechpartner: Prof. Dr. Hans-Georg Schaible

Das Institut befasst sich mit den neurobiologischen Grundlagen der Schmerzentstehung, insbesondere des Gelenkschmerzes, und mit der neuronalen Steuerung der Entzündungsvorgänge.

In unserer wissenschaftlichen Arbeit konzentrieren wir uns auf zwei Ebenen des nozizeptiven Systems, nämlich auf die periphere nozizeptive Afferenz (die „Schmerzfaser“), und auf die nozizeptiven Nervenzellen des Rückenmarks, die von nozizeptiven Afferenzen aktiviert werden. Hierbei interessiert uns einerseits der Aufbau und die Funktionsweise des nozizeptiven Systems unter Normalbedingungen als auch die Plastizität des nozizeptiven Systems unter pathophysiologischen Bedingungen. Abbildung 1A zeigt wesentliche Vorgänge im nozizeptiven System, die zur Entstehung des Gelenkschmerzes bei Entzündungen und bei Arthrose beitragen.

Als weiteren Schwerpunkt haben wir die Erforschung der neuronalen Steuerung der Entzündung etabliert. Die Abbildung 1B zeigt, welche neuronalen Kanäle für die Beeinflussung der Entzündung zur Verfügung stehen. Hierbei untersuchen wir die Rolle der sympathischen Efferenzen, die Rolle der sensorischen Afferenzen (neurogene Entzündung) und die Rolle des Rückenmarks.

Folgende Arbeitsmethoden werden benutzt:

Verhaltensuntersuchungen zur Erfassung entzündungsbedingter Hyperalgesie und Veränderungen der Lokomotion, Elektrophysiologische Ableitungen von nozizeptiven Afferenzen, Elektrophysiologische Ableitungen von nozizeptiven Neuronen des Rückenmarks und des Trigeminuskerns, verbunden mit Mikroionophorese, Antikörperbeschichtete Microprobes und ELISA-Techniken zur Untersuchung der Freisetzung von Transmittern und Mediatoren, Immunhistochemische Untersuchungen von Schnitten von Hinterwurzelganglien zur morphologischen Erfassung von nozizeptionsrelevanten Mediatioren und Rezeptoren, PCR-Untersuchungen zur Rezeptorregulation, Immunhistochemische Untersuchungen kultivierter Hinterwurzelganglienzellen, Patch-clamp-Untersuchungen an isolierten kultivierten Hinterwurzelganglienzellen.

Forschungsthema "Spreading Depression"

Ansprechpartner: Prof. Dr. Frank Richter

Die „Spreading depression“ (SD) wurde 1944 von Leão erstmals als „spreading depression of electroencephalographic activity“ im Tierexperiment als eine sich über die Hirnrinde ausbreitende Unterdrückung des Wechselspannungs-EEGs beschrieben. Dabei kommt es zu einer transienten Depolarisation von Neuronen und Gliazellen, die durch das freigesetzte Glutamat und die erhöhte Kaliumionenkonzentration im Extrazellularraum unterhalten und propagiert wird. Bei der Depolarisation strömen Na+, Cl-, HCO3-, Ca2+ und H2O in die Zellen ein, während K+ den Intrazellulärraum verläßt. Der Extrazellularraum schrumpft transient um mehr als 50 %. Gleichzeitig beobachtet man eine transiente Veränderung der kortikalen Durchblutung. Die Depolarisationsfront breitet sich langsam (3-5 mm/min) über die gesamte Hirnrinde einer Hemisphäre aus.

Die kortikale Spreading depression (CSD) hat klinische Bedeutung sowohl für die Erklärung der Migräne-Vorphase (Aura), als auch bei der Schädigung von bereits mangelhaft mit Sauerstoff versorgtem Hirngewebe nach Schlaganfall oder mechanischem Trauma und für der Ausbreitung der durch Hirninfarkte geschädigten Gewebezone. Die CSD hat aktuell eine große Bedeutung in der Neurochirurgie erlangt, denn Untersuchungen an Patienten mit schweren Schädel-Hirn-Traumata oder nach Eingriffen an Hirngefäßen haben das spontane Auftreten von CSD in der Hirnrinde ca. 24 Stunden nach der Schädigung bzw. OP nachweisen können, die Mehrzahl der Patienten, bei denen CSD beobachtet wurden, verstarben oder entwickelten dann ausgedehnte neurologische Störungen.

Wesentliche Resultate der Arbeitsgruppe:

Die kortikale SD muß nicht alle 6 Schichten der Hirnrinde depolarisieren, sondern kann auf oberflächliche oder tiefe Schichten begrenzt sein oder von der intakten Dura mater abgeleitet werden (Abb.1):

Abb. 1: Gleichzeitige Messung des DC-Potentials und der Änderung der extrazellulären Kaliumionen-Konzentration bei SD durch mechanische Stimulation (S) der Kortexoberfläche. Der Anstieg der Ionen-Konzentration auf der Dura ist durch Diffusionsvorgänge verzögert. Modif. aus Richter und Schaible, Eur. J. Neurosci. 10, 135 (1998)

Nach Ersatz eines Teils der extrazellulären Chlorid-Ionen durch Azetat-Ionen können kortikale SD bereits ab dem 9. postnatalen Lebenstag der Ratte beobachtet werden, der Extrazellularraum schrumpft dabei transient um mehr als 75 %, bei adulten Tieren um ca. 50 %.

Die Ausbreitung der kortikalen SD ist an funktionale spannungsabhängige Kalziumkanäle gebunden, ihre Blockade hemmt die SD-Propagation bzw. unterdrückt das Auftreten repetitiver SD.

Eine Inhibition der Glutamatfreisetzung durch adrenerge Agonisten oder die Blockade von ß-Rezeptoren kann die SD in der Hirnrinde unterdrücken (Abb. 2): Verzögerung der Ausbreitung bzw. Hemmung der kortikalen SD durch den ß-Rezeptorenblocker Propranolol. Der Buchstabe "P" markiert den mechanischen Stimulus, mit dem eine SD an der frontalen Elektrode ausgelöst wurde. Aus: Richter et al., JCBFM 25 (2005) 1225-1235:

Kortikale SD führen zu keiner Aktivierung von Neuronen in tiefen Schichten des kaudalen Trigeminuskerns, welche afferente Zuströme von der Dura mater erhalten.

Die Auslösung von SD im Hirnstamm postnatal junger und adulter Ratten ist möglich, dabei kommt es zu einer Beeinflussung der Spontanatmung bzw. von Blutdruck und Herzfrequenz (Abb. 3).

Auch im Hirnstamm adulter Ratten können SD ausgelöst werden, wenn die Erregbarkeit dieses Hirngewebes durch Ersatz eines Teils der extrazellulären Chlorid-Ionen durch Azetat-Ionen plus des Zusatzes von KCl und Tetraethylammonium gesteigert wird. Auch dabei werden kurzzeitige regionale Veränderung der Durchblutung und systemische Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet (Abb. 4).

Abb. 3: Auslösung von SD im Hirnstamm von 12-13 Tage alten Ratten. Vergleich der Auslösbarkeit vor und nach Senkung des extrazellulären Gehaltes an Chlorid-Ionen und nach Blockade von Kalziumkanälen durch Flunarizin. Aus: Richter et al., Neurosci. Lett. 390 (2005) 15-20

Auch im Hirnstamm adulter Ratten können SD ausgelöst werden, wenn die Erregbarkeit dieses Hirngewebes durch Ersatz eines Teils der extrazellulären Chlorid-Ionen durch Azetat-Ionen plus des Zusatzes von KCl und Tetraethylammonium gesteigert wird. Auch dabei werden kurzzeitige regionale Veränderung der Durchblutung und systemische Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet (Abb. 4).

Abb.4: Auslösung von SD im Hirnstamm adulter Ratten. A Eine Mikroinjektion von KCl vor Steigerung der Erregbarkeit löst keine SD aus, Blutdruck, Herzfrequenz und lokale Durchblutung zeigen keine Veränderungen. B Nach Steigerung der Erregbarkeit bewirkt die Mikroinjektion von KCl eine SD, in zeitlicher Korrelation steigen systemischer Blutdruck (ABP), regionale Durchblutung des Hirnstammes (CBF) kurzzeitig an, die Herzfrequenz (HR) zeigt eine biphasische Veränderung. Aus: Richter et al., JCBFM 28(5) (2008) 984-994

Schmerz & Spreading Depression

Forschungsthema "Schmerz"

Forschungsthema "Spreading Depression"