Forschungsfeld A - Risikoabschätzung und Prävention
Nach Jahrzehnten ernüchternder Sepsisforschung müssen wir erkennen, dass es kein Allheilmittel für die Behandlung der Sepsis gibt und daher die Sterblichkeit von Patienten mit septischem Schock noch immer untragbar hoch ist. Deshalb müssen wir unsere Strategie überdenken und die Prävention verstärkt in den Fokus der Anstrengungen rücken.
Laut der bisher größten und einzig repräsentativen bundesweiten epidemiologischen Studie, aus dem Kompetenznetz SepNet, machen zugrundeliegende therapieassoziierte Infektionen 57% der 75.000 schweren Sepsisfälle aus, die jährlich auf deutschen Intensivstationen behandelt werden. Die Sterblichkeit der betroffenen Patienten liegt zwischen 55-60%. Therapieassoziierte oder nosokomiale Infektionen sind Infektionen, die sich Patienten während einer medizinischen oder chirurgischen Behandlung zuziehen. In Deutschland betrifft dies etwa 5-10% der Patienten während ihres Krankenhausaufenthalts - das entspricht 400.000 - 600.000 Fällen pro Jahr. Bisher mangelte es an pragmatischen und genau konzipierten Studien, die die Effektivität krankenhausweiter Infektionskontrollprogramme zur Prävention schwerer nosokomialer Infektionen, die häufig mit Sepsis im Zusammenhang stehen, untersuchten. Das übergreifende Ziel der Studie Alerts ist es, die Durchführbarkeit eines institutionellen Programms zur Reduktion von Infektionen, und damit von Sepsis, zu demonstrieren. Neben der Reduktion der Sepsisinzidenz durch verbesserte Infektionsprävention könnte ein besseres Verständnis patientenorientierter, einfach identifizierbarer Risikofaktoren für die frühe Erkennung von Hochrisiko-Patienten zu einem innovativen Ansatz in der Sepsisprävention führen. In diesem Sinne wird in dem Projekt CNV der Einfluss von Kopienzahlvariationen von zwei humanen Genen auf Sepsis untersucht. Das Projekt Peiras versucht, prädiktive physiologische Parameter für das Outcome von Sepsis zu ermitteln. Korrelationen und prädiktive Parameter für Infektkomplikationen aufgrund von obstruktivem Schlafapnoesyndrom und Schlaganfall-induzierter Immunsuppression zu finden sind die Ziele der Beobachtungsstudien Osarst und Pred-Sep. Im Projekt Anti-biofilm wird nach Metaboliten gesucht, die in der Lage sind existierende Biofilme, die häufig auf Geräten und Kathetern entstehen und schwere Sepsis hervorrufen können, zu zerstören.
Alerts
Nutzen eines krankenhausweiten Infektionspräventions-Programms zur Reduktion septischer Krankenhausinfektionen (klinische Studie)
S. Hagel, F. Brunkhorst
Antibiofilm
Identifikation und Charakterisierung antimikrobieller Substanzen mit Antibiofilm-Aktivität aus Kulturüberständen von Bacillus und Lactobacillus Spezies
Allgemeines
Projektleiter: Prof. Dr. Mathias Pletz
Dr. Oliwia Makarewicz
Team: Mareike Klinger
Projektnummer: A5.1
Projektlaufzeit: 16.09.2011 bis 15.09.2014
Projektbeschreibung
Sepsis ist eine systemische Erkrankung des Organismus, die hauptsächlich durch Bakterien und deren Toxine ausgelöst wird. Quelle der Bakteriämie (Nachweis von Bakterien im Blut) sind häufig lokale Infektionen, die mit Biofilmbildung einhergehen (z.B. bei Endokarditis, Osteomyelitis, Katheter- und Implantat-assozierten Infektionen, Brandverletzungen, etc.). Bei der Pathogenese von über 50 % der bakteriellen Infektionskrankheiten spielen Biofilme eine wichtige Rolle. Eine epidemiologisch herausragende und aufgrund des demographischen Wandels stetig zunehmende Bedeutung haben dabei Infektionen von Gelenkimplantaten, die praktisch immer mit einer Biofilmbildung einhergehen.
Biofilme sind an Oberflächen adhärierende, in eine Matrix eingebettete bakterielle Gemeinschaften, die aus Monokulturen oder verschiedenen Bakterienspezies bestehen können. Diese Daseinsform vermittelt eine erhöhte Antibiotikaresistenz und schützt die darin lebenden Mikroorganismen vor der Immunantwort. Die Antibiotikaresistenz wird zum Teil durch die Matrix selbst vermittelt (z.B. Inaktivierung durch niedrigen pH-Wert, verminderte Penetration, Akkumulation Antibiotika-degradierender Enzyme). Ein weiterer Mechanismus ist eine verminderte metabolische Aktivität der Bakterienzellen in den tieferen Schichten des Biofilms. Zusätzlich erlaubt der in Biofilmen erleichterte horizontale Gentransfer die schnelle Verbreitung von Resistenzgenen zwischen den einzelnen Bakterienzellen.
Es ist bekannt, dass die Kulturüberstände mancher Mikroorganismen (einschließlich mariner Bacillus Spezies) antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Allerdings wurden die dafür verantwortlichen bioaktiven Substanzen in den meisten Fällen noch nicht identifiziert. Unter den bekannten Substanzen mit Anti-Biofilm-Aktivität findet man Lipopetide, Polyketide, Peptide und N-Acetylhomoserinlaktone.
Ziel dieses Projektes ist die Identifikation und Charakterisierung antimikrobieller Substanzen aus Kulturüberständen bodenlebender Bacillus und probiotischen Lactobacillus Spezies mit Aktivität gegen Biofilme humanpathogener Erreger.
Publikationen
Poster bei der VAAM (März, 2012). Klinger, M.; Makarewicz, O.; Pletz, M.
Abstract bei der ESCMID (April 2012). Klinger, M.; Makarewicz, O.; Pletz, M.
Kontakt
Tel.: +49 (0)3641 - 9 32 42 27
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie
Sektion Klinische Infektiologie
Am Klinikum 1
07747 Jena
CNV Sepsis
Einfluss von Kopiezahlvariationen des Defensinlokus auf Chromosom 8p23 und des Cystathionin-beta-Synthase Gens in humaner Sepsis und deren Komplikationen
Allgemeines
Akronym: CNV in Sepsis
Projektleiter: Dr. med. Christoph Sponholz
Projektnummer: A3.1
Projektlaufzeit: 01.04.2011 bis 31.03.2013
Modul: Rotationsstelle
Projektbeschreibung
Kopiezahlvariationen (CNV) stellen neben Single Nucleotide Polymorphismen (SNP) wesentliche Elemente der Variabilität des humanen Genoms dar und können einen Einfluss auf Prädisposition, Verlauf und Ausgang verschiedener Erkrankungen ausüben. Wie bereits für verschiedene Krankheiten gezeigt werden konnte, sind sowohl die Defensine als auch die Cystathionin-beta-Synthase (CBS) an der Regulation inflammatorischer Zustände beteiligt. Dabei standen bisher der immunologische Nachweis (verschiedene Defensine) bzw. die Änderung des CBSMetabolitenspektrums im Mittelpunkt der Untersuchungen. Beide Genloci zeigen eine Kopiezahlvariation: Bei den beta-Defensinen im Cluster auf Chromosom 8p23 handelt es sich um Kopiezahl-Variationen des gesamten Genclusters (d.h. individuell ist die Anzahl aller im Cluster vorhandenen Gene dosisvariabel), bei der CBS findet sich ein Tandem Repeat (VNTR) mit einer Länge von 31 Nucleotiden innerhalb des Gens, der einen Splice-Donor betrifft und einen ungewöhnlichen Donor-Array darstellt. Die CNV beider Loci sind bezüglich der Sepsis bisher kaum untersucht und somit auch deren Beitrag zur Pathophysiologie nicht verstanden.
Hypothesen
Das Projekt ist in seiner ersten Phase eine genetische Assoziationsstudie, die den genetischen Zusammenhang von Kopiezahlvariationen beider Genstrukturen des humanen Genoms auf Sepsis und deren Komplikationen hin näher untersucht. Dabei sollen folgende Hypothesen untersucht werden:
- Kopiezahlvariationen
a) der Defensine im Cluster auf Chromosom 8p23 oder
b) der Cystathionin-beta-Synthase
haben einen Einfluss auf Verlauf bzw. Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und/oder Organversagen. - Alternative Transkriptvariationen, basierend auf dem 31bp VNTR der Cystathionin-beta-Synthase, bewirken Änderungen in den Metabolitenkonzentrationen (Plasma Homocysteinkonzentrationen, Bildung des Gasotransmitters H2S) und beeinflussen somit den Verlauf bzw. das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und/oder Organversagen.
Kontakt
Tel.: +49 (0)3641 - 9 32 22 25
Center for Sepsis Control and Care
Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1
07747 Jena
Impact
Immunantwort gegen Schimmelpilze in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
M. von Lilienfeld-Toal
NuRE-demirCa
Die Modulation der Immunantwort durch Candida albicans: nukleäre Rezeptoren und die Bedeutung der Transrepression der Pattern Recognition Rezeptoren (beendet)
A. Hanisch, H. Slevogt
Osarst
Obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSA) als postoperativer Risikofaktor
Allgemeines
Projektleiter: Dr. med. Sven Rupprecht
Projektnummer: A4.1
Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2012
Modul: Rotationsstelle
Projektbeschreibung
Studienziel ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen OSA, postoperativer Morbidität, Mortalität und infektiösen Komplikationen sowie die Aufdeckung potenzieller Ursachen.
Publikationen
Rupprecht, S. , Hoyer, D., Brehm, B., Witte, O., W., Schwab, M. REM-sleep related bradyarrhythmia syndrome - vagal overactivity or dysfunction of the cardiac conduction system? Sleep Medicine 2011 12(3):308
Kontakt
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 34 80
Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum Sepsis und Sepsisfolgen
Center for Sepsis Control and Care (CSCC)
Universitätsklinikum Jena
Hans-Berger-Klinik für Neurologie
Am Klinikum 1
07747 Jena
Peiras
Adaptationsmuster nach physischer Stressbelastung zur Risikostratifizierung für das Outcome bei Sepsis
Allgemeines
Projektleiter: Dr. phil. Maik Soßdorf
Projektnummer: A1.2
Projektlaufzeit: 01.05.2011 bis 30.04.2013
Modul: Nachwuchswissenschaftler
Projektbeschreibung
In dem experimentellen Vorhaben an Ratten wird eine systemische Stressreaktion durch eine intensive physische Belastung provoziert. Ausgehend von dieser physiologischen Veränderung werden transkriptionelle und metabolische Adaptationsmuster in zirkulierenden Immunzellen sowie im Plasma identifiziert. Anschließend erfolgt in den gleichen Tieren die Induktion einer polymikrobiellen Sepsis mit einem Mortalitätsrisiko von 50 %. Über die Analyse stressinduzierter Adaptationsmuster, die durch eine intensive physische Belastung getriggert werden, sollen Signalwege mit hoher prognostischer Bedeutung für das Outcome einer polymikrobiellen Sepsis identifiziert werden. Die Ergebnisse des Vorhabens sollen das Verständnis der Bedeutung von systemischer Stressantwort und Stresstoleranz während einer Sepsis erweitern und Risikofaktoren für den Krankheitsverlauf aufdecken.
Hauptziel des Projektes
In dem Untersuchungsvorhaben soll nachgewiesen werden, dass die Fähigkeit, wie der Organismus auf eine Störung der Homöostase, hervorgerufen durch eine erschöpfende physische Belastung reagiert und adaptiert, eine prognostische Aussage über die Wirtsreaktion und das Outcome bei einer Sepsis getroffen werden kann.
Forschungshypothese
Spezifische Muster der Adaptation des Organismus auf den Stressreiz einer erschöpfenden physischen Belastung sind prädiktiv für das Outcome bei einer polymikrobiellen (experimentellen) Sepsis.
Publikationen
Otto GP, Neugebauer S, Claus RA, Sossdorf M. Arginine metabolism is markedly impaired in polymicrobial infected mice. Crit Care. 2012, 16(2):412.
Sossdorf M, Fischer J, Meyer S, Dahlke K, Wissuwa B, Lupp A, Kiehntopf M, Otto GP. Physical excercise influences the host response and mortality rate in polymicrobial infected mice. 5th International Congress “Sepsis and Multiorgan Dysfunction”, Weimar Sepsis Update 2011 - Bridging the Gap Weimar, 07. - 10. September 2011
Sossdorf M, Otto GP, Fischer J, Meyer S, Claus RA, Bauer M, Loesche W. Endurance training improves survival rate in an experimental model of polymicrobial sepsis. XIV Congress of the European Shock Society, Taormina, Giardini Naxos, August 31, September 2, 2011
Kontakt
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 58 67
Center for Sepsis Control and Care
Universitätsklinikum Jena
Forschungszentrum Lobeda
Am Klinikum 1
07747 Jena
Pred-Sep
Autonome Marker von schlaganfall-induzierter Immundepression und Infektionsrisiko
Allgemeines
Projektleiter: Dr. med. Dirk Brämer
Team: Samuel Nowack
Projektnummer: A4.2
Projektlaufzeit: 01.07.2011 bis 30.06.2014
Modul: Rotationsstelle
Projektbeschreibung
Die Haupthypothese besteht darin, dass schlaganfall-induzierte post-akute Infektionen (primärer Endpunkt) aus HRV Parametern der akuten Schlaganfallphase vorhergesagt werden können. Weiterhin soll untersucht werden, ob SIRS, schwere Sepsis und das funktionelle Outcome (sekundäre Endpunkte) aus HRV Parametern prognostiziert werden können.
Publikationen
I. Salzmann, D. Hoyer, S. Nowack, A. Günther, M. Schwab, R. Surber, H. Hoyer, O.W. Witte: Heart rate variability changes predict sub-acute post-stroke infections, Weimar Sepsis Update 2011, September 2011.
D. Hoyer, S. Nowack, I. Salzmann, A. Günther, M. Schwab, R. Surber, H. Hoyer, O.W. Witte: Reduced fractal short term scaling exponent of heart rate pattern - an early marker of sub-acute post-stroke infections, 10. Conference on Complexity in Acute Illness (ICCAI), Bonn, September 2011.
Kontakt
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 34 91
Universitätsklinikum Jena
Hans-Berger-Klinik für Neurologie
Am Klinikum 1
07747 Jena
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 57 95
Universitätsklinikum Jena
Hans-Berger-Klinik für Neurologie
Biomagnetisches Zentrum
Am Klinikum 1
07747 Jena
SepsEXOME
Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung zur Identifizierung seltener Wirts-Varianten bei bakterieller Sepsis
S. Taudien
TRAFFIC
Die Rolle von TRAF6 bei der Modulation monozytärer Immunantworten und der Vermittlung
von Infektionen bei der Leberzirrhose
T. Bruns