Sepsis-assoziierte Mikrothrombus-Bildung: Reifung und Sekretion der von-Willebrand Faktor-spaltenden Protease, ADAMTS13
Allgemeines
Akronym: ADAMTS13
Projektleiter: Dr. RA Claus
Team: Michael Ekaney
Forschungsfeld: D Sepsisbedingtes Organversagen
Projektnummer: D1.9
Projektlaufzeit: 01.05.2011 bis 30.04.2014
Modul: Graduiertenstelle
Projektbeschreibung
In dem experimentellen Vorhaben wird die Ursache des Mangels an ADAMTS13, der einzigen Protease, welche den unter Bedingungen einer Sepsis in hoher Konzentration und procoagulanter Aktivität im Plasma zirkulierenden von-Willebrand-Faktor VWF proteolytisch inaktivieren kann, untersucht. Auf zellulärer Ebene werden verminderte Transkription, aber auch eine verminderte Sekretion diskutiert. Die hierfür zugrunde liegenden Signalwege sind unbekannt, ein Beitrag der endothelialen Dysfunktion scheint jedoch sehr wahrscheinlich. Daher sollen (1) Signalwege, welche die Trankskriptionsrate der ADAMTS13 beeinflussen, (2) der intrazelluläre Transport des gereiften Proteins, und (3) auf die Interaktion von unprozessiertem VWF mit (aktivierten) Plättchen in Gegenwart Bindungs-hemmender Peptide und Antikörper untersucht werden.
Hauptziel des Projektes
In dem Untersuchungsvorhaben soll nachgewiesen werden, dass die VWF spaltende Protease ADAMTS13 bei endothelialer Dysfunktion einer negativen Regulation unterliegt, dass diese Mechanismen regulierbar sind und dass insbesondere Aktiviertes Protein C zur Verminderung des Aktivitätsverlustes beitragen kann.
Forschungshypothese
Der erworbene Aktivitätsverlust der ADAMTS13 ist mit endothelialer Dysfunktion assoziiert und auf der transkriptionellen, sekretorischen und funktionellen Ebene unbalanciert, was in der Plasmapräsenz unprozessierten VWFs und der Bildung von Mikrothromben beiträgt.
Publikationen
Posterbeitrag P12-16 auf der Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose und Hämostase GTH, St. Gallen (CH): ML Ekaney, C Sponholz, GP Otto, M Bauer, RA Claus: Circulating histones, sepsis and endothelial dysfunction; Hämostaseologie 32 (2012) A 97.
Kontakt
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 58 60
Universitätsklinikum Jena
AG Molekulare Mechanismen des Organversagens
Forschungszentrum Lobeda
Erlanger Allee 101
07747 Jena