Die Rolle von HIF-1α und Morg1 bei Sepsis-induziertem Nierenversagen
Allgemeines
Akronym: HIFMORG
Projektleiter: Prof. Dr. Gunter Wolf, MHBA
Team: Claudia Schindler
Katrin Schindler
Forschungsfeld: D Sepsisbedingtes
Organversagen
Projektnummer: D1.3
Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis
31.07.2013
Modul: Rotationsstelle
Projektbeschreibung
Der intrazelluläre Hypoxie-induzierte Faktor 1 (HIF-1a) wird zum Teil durch Prolylhydroxylasen (PHDs) kontrolliert. Die PHDs vermitteln die Sauerstoff- und Eisenabhängige Hydroxylierung und proteolytische Degradation von HIF1a. Neueste Daten belegen eine erhöhte renale HIF1a-Proteinexpression bei Sepsis. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die HIF1a-Expression in Abhängigkeit zur Erhöhung von inflammatorischen Zytokinen wie TNFa, IL-1, IL-6, und IL-12 in Makrophagen bei früher Sepsis steht. Diese Effekte waren vom toll-like-receptor (TLR)-4 und LPS abhängig.
Bei Sepsis-assoziierter Organdysfunktion ist auch die Niere betroffen. Die Anzahl tödlich verlaufender Sepsen ist bei Patienten mit präexistenten chronischen Nierenerkrankungen höher.
Es konnte bereits früher durch uns gezeigt werden, dass Angiotensin II (ANGII), dessen Konzentration bei Sepsis erhöht ist, die HIF1a- und TLR-4-Expression in renalen Zellen erhöht. Zudem konnte ein Protein Morg1 (MAPK organizer protein) identifiziert und kloniert werden, welches kovalent an PHD3 bindet. Es konnte weiterhin bei experimentell induzierter Ischämie/Reperfusion im Tiermodel eine geänderte renale HIF1a-Expression durch Morg1 aufgezeigt werden. Bisher ist eine Wechselwirkung von HIF1a und Morg1 im Sepsis-induzierten Nierenversagen nicht näher untersucht worden. Im vorliegenden Projekt soll die Funktion von HIF1a und Morg1 bei Sepsis-induziertem Nierenversagen im Tiermodel an heterozygoten +/- Morg1 und Wildtyp-Mäusen analysiert werden. Die durch die HIF1a-Expression regulierten Gene wie auch die Parameter der Nierenfunktion werden untersucht. Es soll getestet werden, ob eine Reduktion der Morg1-Expression in heterozygoten +/- Morg1-Mäusen eine mögliche funktionelle und strukturelle Verbesserung des Sepsis-induzierten Nierenversagens mit sich bringt. Es ist derzeit unklar, ob eine Induktion von HIF1a bei Sepsis-induzierter akuter Nierenschädigung schützend wirkt (wie im renalen Ischämie-/Reperfusionsmodell mit abgeschwächter proinflammatorischer Antwort gezeigt wurde) oder sogar eher schädigend wirken kann, beispielsweise durch die verstärkte Aktivierung von inflammatorischen Zytokinen und Hochregulation von Zytokinen wie dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
Die Studie soll dazu genutzt werden, um neue potenzielle therapeutische Ansätze zu entwickeln, wie zum Beispiel Morg1 Inhibitoren zur Applikation bei Organschädigung in der Sepsis.
Kontakt
Tel. +49 (0)3641 - 9 32 43 01
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin III
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