Duale Rolle von PI3K in der Pathogenese der septischen Kardiomyopathie
Allgemeines
Akronym: PI3Kgamma
Projektleiter: Prof. Reinhard Bauer
Prof. Reinhard Wetzker
Team: Bernadin Ndongson-Dongmo
Forschungsfeld: D Sepsisbedingtes Organversagen
Projektnummer: D1.7
Projektlaufzeit: 01.04.2011 bis 30.06.2014
Projektbeschreibung
Myokardiale Dysfunktion stellt eine frühe Manifestation einer Sepsis dar. Sie ist charakterisiert durch myokardiale Depression, die durch proinflammatorische Zytokine induziert wird und durch myokardiale kontraktile Dysfunktion sichtbar wird. Sepsis-induzierte autonome Störungen der Herzfunktion sind hauptsächlich durch Störungen in der Signaltransduktion b-adrenerger und cholinerger Signale im Kardiomyozyten vermittelt. Molekulare Mechanismen struktureller Folgen (Verlust an Kardiomyozyten, myokardiale Fibrose) nach Überleben einer schweren Sepsis sind bislang weitgehend unbekannt.
PI3Kg ist unmittelbar in Mechanismen der Regulation der myokardialen Kontraktilität einbezogen: PI3Kg-defiziente Mäuse weisen myokardialen Hyperkontraktilität auf, assoziiert mit erhöhtem cAMP -Spiegel. Jedoch wurde die Rolle von PI3Kg bei septischer Kardiomyopathie bisher nicht untersucht. Eine grundlegende Klärung der Rolle von PI3Kg auf die Ausbildung myokardialer Dysfunktion bei SIRS und bakterieller Sepsis soll durch simultane in vivo Messung von Kontraktilität und Schlagvolumen im intakten Herzen von PI3Kg defiziente Mäuse einschließlich transgenen Tieren mit fehlender Kinase-Aktivität herbeigeführt werden. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sollen durch gezielte Untersuchungen in Primärkulturen von Kardiomyozyten dieser PI3Kg defiziente Mäuse aufgeklärt werden.
Hypothesen
- PI3Kg kontrolliert in der Frühphase der SIRS-induzierten, b-adrenergen Überstimulation bei schwerer SIRS/Sepsis (murines SIRS-Model: i.p.-Injektion von LPS bzw. murines Sepsismodell: i.p.-Injektion einer humanen Faeces-Suspension (PCI)) eine myokardiale Schädigung durch Begrenzung einer übermäßigen (inadäquaten) Steigerung der myokardialen Kontraktilität.
- PI3Kg optimiert durch synergistische Downregulation der b-adrenergen Aktivierung und Stimulation muskarinerger M2-Rezeptoren die initiale sympathikoton dominierte, sepsis-induzierter autonomer Dysfunktionen.
- PI3Kg zeigt duale Funktionsmuster von initial proinflammatorischer/potenziell schädigender myokardialer Expression und Freisetzung inflammatorischer Mediatoren bei nachfolgend die Regeneration fördernden Prozessen (Inhibition von Fibrose, Verbesserung von Angiogenese).
Zusammenfassend wird eine duale Rolle von PI3Kg in der Pathogenese der septischen Kardiomyopathie postuliert. Die angestrebten Ergebnisse eröffnen Optionen zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte bei der Behandlung septischer Kardiomyopathie.
Publikationen
Antonow-Schlorke, I., Helgert, A., Rapus, J., Gey, C., Bauer, R., Schwab, M., Schubert, H., Nathanielsz, P.W., Brodhun, M., 2012. Advantages of Phosphotungstic Acid/Levanol Myelin Stain in the Immature Brain - Developmental Aspects of Astroglia and Myelination. Acta Neuropathol submitted.
Richter, F., Bauer, R., Ebersberger, A., Lehmenkühler, A., Schaible, H.-G., 2012. Enhanced neuronal excitability in adult rat brainstem causes widespread repetitive brainstem depolarizations with cardiovascular consequences. J Cereb Blood Flow Metab, in revision.
Schubert, H., Eiselt, M., Walter, B., Fritz, H., Brodhun, M., Bauer, R., 2012. General isoflurane / nitrous oxide anesthesia induces enhanced neuroapoptosis but attenuated cardiovascular and renal effects in newborn intrauterine growth restricted piglets. Intensive care medicine in revision.
Schulz, A., Niwa-Kawakita, M., Baader, S.L., Bauer, R., Garcia, C., Zoch, A., Jung, M.J., Gutmann, D.H., Hagel, C., Mautner, V.-F., Hanemann, C.O., Weis, J., Schröder, J.M., Giovannini, M., Morrison, H., 2012. The role of merlin isoform 2 in neurofibromatosis type 2-associated polyneuropathy Nature Neurosci, in revision.
Walter, B., Eiselt, M., Cumming, P., Xiong, G., Hinz, R., Brust, P., Bauer, R., 2012. Resistance of brain glucose metabolism to thiopental-induced CNS de-pression in newborn piglets. J Cereb Blood Flow Metab, in revision.
Kontakt
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Universitätsklinikum Jena
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