Bugs - schwer behandelbare Infektionen

Inzidenz von Blutstrominfektionen, Antibiotikaresistenzen, Blutkulturanforderungen und die Praxis der Blutkulturdiagnostik in Thüringen – ein prospektives populationsbasiertes Register

Das bisherige Scheitern neuer Ansätze zur Behandlung von Blutstrominfektionen (BSI) ist eng mit den Defiziten einer differenzierten Diagnosemöglichkeit verbunden. Der Zeitpunkt der Diagnose und damit die frühzeitige Initiierung therapeutischer Maßnahmen ist jedoch die entscheidende Determinante der hohen Letalität. Dabei ist der Nachweis von Mikroorganismen durch die Blutkultur (BK) für eine adäquate antimikrobielle Therapie der Sepsis unabdingbare Voraussetzung. Erst die Kenntnis des Erregers und seiner Antibiotika-Empfindlichkeit erlaubt nach Einleitung einer empirischen Initialtherapie gezielte antiinfektive Maßnahmen und stellt die Weichen für das weitere diagnostische Vorgehen. Dies verbessert die Prognose, verkürzt die Liegedauer und hilft, eine antiinfektive Übertherapie zu vermeiden.

Die Umsetzung der Blutkulturdiagnostik nach aktuellen Leitlinien ist daher eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie septischer Patienten. Bei lediglich 10 % der Patienten mit schwerer Sepsis gelingt ein Erregernachweis. Lange Transportzeiten der Blutkulturflaschen von der Intensivstation zum mikrobiologischen Labor tragen dazu entscheidend bei. Weiterhin ist aber die Zahl der entnommenen Blutkulturen zu gering (16,3 BK-Sets auf 1.000 Patiententage in Deutschland¹). Nach einer Auswertung von Daten des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS) von 223 deutschen Intensivstationen, sollten auf Intensivstationen zumindest 90 BK-Sets/1.000 Patientenliegetage entnommen werden.² Für Deutschland liegen zudem kaum populationsbezogene Daten zur Antibiotikaresistenz vor und klinische patientenbezogene Daten zu demographischen Faktoren, Morbidität und Letalität sind nicht verfügbar. Dagegen liegen populationsbasierte Daten zu BSI-Raten mit Patientenbezug aus Erhebungen der International Bacteremia Surveillance Collaborative (IBSC)³ u. a. aus Kanada, Skandinavien und Australien vor.

Das thüringenweite prospektive populationsbasierte Register AlertsNet dient dem Aufbau eines Datenerfassungs- und Warnsystems für die Diagnose von BSI, der Identifizierung von Risikofaktoren und der Verbesserung der Behandlung und des Outcomes stationärer Patienten mit BSI. Das Projekt nutzt eine landesweit etablierte elektronische Datenbank für Blutkulturbefunde. Die Datenbank beinhaltet neben diesen Informationen klinische und demographische Daten von Patienten mit nachgewiesener BSI. Von ~316,000 anfallenden BK-Sets/Jahr werden ~25,300 positive BK-Set/Jahr erwartet, von denen wiederum ca. ~20,200 klinisch relevant-positiv sein werden, das entspricht ca. 5.000 Patienten. Primäre Endpunkte sind die Inzidenzrate positiver Blutkulturen (Zahl/1.000 BK-Sets) und die Gesamtzahl entnommener BK-Sets (Zahl/1.000 Patiententage und einsendender Institution).

Die erhobenen Daten ermöglichen die Entwicklung von Qualitätsindikatoren und die Bestimmung von Referenzwerten für diese Indikatoren nach Adjustierung der Krankenhauscharakteristika sowie eine Analyse der Beziehung zwischen der Inzidenzrate der Blutkulturentnahme, des Case-Mix, der Fallschwere und Größe der klinischen Einrichtung und der Letalität.

Das Netzwerk wird bis 2018 bis zu 38 Krankenhäuser und 18 mikrobiologische Labore vereinen und somit populationsbezogene Daten für den Freistaat liefern. Eine Übermittlung der Daten an EARS und ein Austausch mit der IBSC ist vorgesehen.

1. EARS-Report 2013/2014, European Antimicrobial Resistance Surveillance System, www.ecdc.europa.eu
2. Karch A, Castell S, Schwab F, Geffers C, Bongartz H, Brunkhorst FM, Gastmeier P, Mikolajczyk RT: Proposing an empirically justified reference threshold for blood culture sampling rates in intensive care units. J Clin Microbiol 2015; 53(2): 648–52
3. Laupland KB, Schønheyder HC, Kennedy KJ, Lyytikäinen O, Valiquette L, Galbraith J, Collignon P, Church DL, Gregson DB, Kibsey P: Rationale for and protocol of a multi-national population-based bacteremia surveillance collaborative. BMC research notes 2009; 2: 146

Weiterführende Informationen

Interaktionen von Candida albicans mit Bakterien

Glykoproteomische Immunophänotypisierung und funktionelle Analyse von Monozyten in verschiedenen klinischen, mit Staphylococcus aureus Bakteriämie einhergehenden, Sepsis-assoziierten Krankheitsbildern

Die Staphylococcus aureus-assoziierten Krankheitsbilder

• S. aureus Bakteriämie mit akuter Sepsis,
• anhaltend hohe Sterblichkeit bei Überlebenden einer S. aureus Bakteriämie mit Sepsis und
• chronische Spondylodiszitis/vertebrale Osteomyelitis nach hämatogener Ausbreitung des Erregers

stehen in Verbindung mit der sogenannten Immunosuppression, die aufgrund veränderter Rezeptorexpressionsmuster und der Entwicklung einer Toleranz in der Monozyten-/Makrophagenpopulation auftreten kann. Jüngste Entwicklungen in auf Massenspektrometrie basierenden Technologien ermöglichen die globale qualitative und quantitative Analyse von Membranproteinen, wie z. B. des „Surfaceome“, welches die Gesamtheit an Membranproteinen, die auf der zellulären Plasmamembran exprimiert werden, umfasst.

Abb: Protein-Abdeckung der Oberfläche von Immunzellen. Das Surfaceome wird aktuell auf mindestens 2383 Proteine geschätzt (UniProt-Annotation). Der Cluster der Differenzierung (CD) derzeit bis zu CD360 nummeriert (Bock et al., 2012), klassifiziert Antigene auf der Oberfläche von Leukozyten. 

Unser Ziel ist die Charakterisierung des sekundären immunosuppressiven Zustandes, der nach S. aureus Bakteriämie mit Sepsis auftritt, mittels eines glykoproteomischen Ansatzes, der die Immunphänotypisierung der Zelloberfläche von Monozyten in verschiedenen Mausmodellen ermöglicht. Die Mausmodelle repräsentieren unterschiedliche klinische Krankheitsbilder und Symptom die infolge von S. aureus Infektionen auftreten. Die von uns generierten „Surfaceome“-Daten werden mit Daten aus Funktionalitätsanalysen verglichen, die den immunologischen Status der Monozyten im Zeitverlauf einer S. aureus Infektion adressieren, mit speziellem Fokus auf S. aureus verursachte Toleranz. Zusätzlich werden wir die Ergebnisse aus den Mausexperimenten mit Ergebnissen aus der „Surfaceome“-Analyse und funktionellen Immunphänotypisierungen von Monozyten aus Patienten in verschiedenen klinischen Stadien einer systemischen S. aureus Infektion vergleichen.

Unsere Studie wird Oberflächenmarker von Monozyten bei einer S. aureus Bakterämie mit Sepsis identifizieren, die es erlauben, den Immunstatus des Patienten zu beschreiben und somit dabei helfen, funktionelle Konsequenzen der Monozyten-Immunsuppression zu erfassen. Darüber hinaus ermöglicht der experimentelle Ansatz, Patientengruppen zu identifizieren, denen immunmodulatorische Therapien nutzen könnten. Mit dem Projekt wollen wir dazu beitragen, die Rolle, die Schwere und den Mechanismus der Immunsuppression im Verlauf einer akuten und einer chronischen S. aureus Infektionen weiter zu verdeutlichen.

Quantifizierung der angeborenen Immunantwort im Vollblutinfektionsmodell

Sepsis – d.h. eine schwere Infektion verbunden mit Organdysfunktionen – ist ein verbreitetes und tödliches Syndrom. Trotz der Verfügbarkeit von Daten zellulärer und molekularer Prozesse, die mit einer systemischen Entzündung verbunden sind, wurden bisher nur geringe Fortschritte im Bereich der pharmakologischen Modulation entzündlicher Fehlregulationen erzielt. Ein Grund dafür ist die Heterogenität dieses klinischen Syndroms in Folge der unterschiedlichen pathologischen Zustände und der variablen Krankheitsverläufe individueller Patienten. Daher ist es von zentraler Bedeutung, Werkzeuge zu entwickeln, welche eine Kategorisierung von Sepsis-Patienten ermöglichen und die Wirkung individueller therapeutischer Interventionen vorhersagen. Im Rahmen des QUANTIM Projektes wird ein humanes Vollblut-Infektionsmodell mit mathematischer Modellierung kombiniert, um die dynamische und globale Organisation der angeborenen Immunantwort auf eine Infektion zu quantifizieren. Blutproben von gesunden Probanden werden für verschiedene Krankheitserreger untersucht, um eine vergleichende Analyse regulatorischer Netzwerke von Entzündung und Erregereliminierung anzustellen. Diese Daten werden mit Analysen klinischer Proben von Sepsis-Patienten und Patienten, die trotz ungünstiger Prognose Sepsis überlebt haben, verglichen werden. Das Hauptziel des Projektes ist es, Muster von Fehlregulationen zu identifizieren, die spezifisch für Patientengruppen mit definierten Krankheitsbildern und für post-Sepsis-Patienten mit immunologischen Veränderungen sind. Zu diesem Zweck wird Wissen über den klinischen Verlauf von Patienten, welches von unseren Partnern innerhalb des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrum „Sepsis und Sepsisfolgen“ (Center for Sepsis Control and Care, kurz: CSCC) generiert wird, integriert werden. Die Entwicklung funktioneller Klassifizierer wird die Differenzierung von Sepsis-Patienten ermöglichen und die Grundlage für die künftige Patientenstratifikation bilden.

Staphylococcus aureus Pathogenese: Von der Sepsis zur hämatogenen chronischen Knocheninfektion

Staphylococcus aureus ist ein fakultativ pathogenes Bakterium, das epitheliale Oberflächen vieler Gesunder kolonisiert, aber dennoch einer der häufigsten Erreger von Sepsis darstellt. Während einer Blutstrominfektion kann S. aureus verschiedene Organe infizieren und invasive Infektionen auslösen, wie eine Osteomyelitis (Knocheninfektion). Eine hämatogene Knocheninfektion ist eine schwere Komplikation einer S. aureus Bakteriämie/Sepsis, da eine Osteomyelitis eine lange Behandlung erfordert. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich in der komplexen Interaktion von S. aureus mit Knochengewebe begründet. S. aureus verfügt über eine Vielzahl von Virulenzfaktoren, wie adhäsive Oberflächenmoleküle (Adhäsine), Toxine und zytotoxische Peptide. Im Allgemeinen ist die Ausstattung mit Virulenzfaktoren sehr Stamm-spezifisch. Bisher konnten jedoch noch keine Virulenzfaktoren identifiziert werden, die für die hämatogene Ausbreitung und bakterielle Absiedlung ins Knochengewebe verantwortlich sind. In unserer Studie planen wir klinische S. aureus Isolate von hämatogener Spondylodiszitis/Osteomyelitis zu sammeln und zu charakterisieren und sie mit Isolaten von Sepsis ohne Metastasierung oder mit Kolonisationsisolaten aus der Nase zu vergleichen. Alle Isolate werden molekularbiologisch auf ihre Virulenzfaktorexpression und mittels funktioneller Assays auf ihre Infektionsstrategien untersucht. Weiterhin werden wir Raman-Spektroskopie als optische Methode anwenden, um charakteristische Merkmale zwischen den Gruppen zu erarbeiten. Damit der gesamte Prozess der hämatogenen Osteomyelitisentstehung analysiert werden kann, werden wir ausgewählte S. aureus Stämme in einem murinen Sepsismodell testen, bei dem, ähnlich wie beim Menschen, eine chronische Osteomyelitis als Folgeerkrankung auftritt. An diesem in-vivo Modell planen wir weiterhin neuartige Bildgebungsmethoden (Zwei-Photonen-Mikroskopie und MRT-Messungen) zu entwickeln, um den Pathogeneseprozess von Sepsis zur Osteomyelitis zu untersuchen. Die Identifizierung von Virulenzmustern, die es S. aureus ermöglichen, hämatogene metastatische Knocheninfektionen zu etablieren, ist die Voraussetzung, um neue präventive und therapeutische Möglichkeiten zu erarbeiten.

Studie zum Nutzen eines landesweiten Beratungsprogramms zur Verbesserung der Ergebnisse in Patienten mit Staphylokokken-Bakteriämie in Thüringen

Staphylococcus aureus Bakteriämien (SAB) sind häufige Erkrankungen mit hoher Letalität. Hinsichtlich des Verlaufs, der notwendigen Diagnostik und der Behandlung unterscheiden sich SAB wesentlich von Blutstrominfektionen durch andere Erreger. Im klinischen Alltag wird die Schwere der Erkrankung häufig unterschätzt. 

Daten aus nicht-randomisierten und retrospektiven Studien belegen, dass die konsiliarische Mitbetreuung durch klinische Infektiologen zu einem signifikant verbesserten Überleben, kürzeren Krankenhausverweildauern und zu geringeren Komplikationsraten führt. Dem entgegen steht, dass eine bedeutende Anzahl von Patienten in kleinen und mittelgroßen Krankenhäusern behandelt werden und, aufgrund des derzeit bestehenden Mangels an klinischen Infektiologen, nicht direkt von einem solchen betreut werden können. In Thüringen mit 2,2 Millionen Einwohnern sind derzeit lediglich 3 klinische Infektiologen stationär tätig. 

Support ist eine kontrollierte Cluster-randomisierte, multizentrische Studie, mit der die Hypothese untersucht wird, dass nicht-angeforderte Telefonkonsil durch einen klinischen Infektiologen den Krankheitsverlauf von Patienten mit SAB in Thüringen verbessert. Innerhalb von 3 Jahren sollen dafür 500 Patienten mit SAB eingeschlossen werden. Die Hälfte dieser Patienten wird ein Telefonkonsil durch einen klinischen Infektiologen erhalten (Interventionsgruppe). Die andere Hälfte der Patienten erhält die Standardbehandlung ohne Mitbetreuung durch einen klinischen Infektiologen (Kontrollgruppe). 

Die SAB werden durch AlertsNet berichtet. Anschließend werden die behandelnden Ärzte der Krankenhäuser der Interventionsgruppe telefonisch kontaktiert, um ein fallspezifisches Konsil zu erstellen. Krankheitsverlauf und Überleben der Patienten wird für 90 Tage dokumentiert. Wir erwarten, dass die Einhaltung der, im Konsil empfohlenen, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, den Krankheitsverlauf von Patienten mit SAB in Thüringen verbessert.