Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Persistenz von CML-Stammzellen"

Zusammenfassung:
Die chronische myeloische Leukämie (CML) zählt zu den myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) und ist in über 95 % der Fälle durch eine Translokation zwischen Chromosom 9 und 22 gekennzeichnet. Durch pharmakologische Inhibition des resultierenden Genprodukts BCR-ABL1, einer konstitutiv aktiven Tyrosinkinase, stellt die CML eine Modellerkrankung für molekular-zielgerichtete Therapien dar. Seit Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen CML-Patienten eine sehr gute Prognose auf, jedoch finden sich im Knochenmark trotz optimaler Wirkung der TKI mit tiefer molekularer Remission bis zur PCR-Negativität persistierende Leukämiezellen, die auf die klassische TKI-Therapie nicht ansprechen und ein Rezidiv auslösen können.
Im beantragten Projekt sollen diese persistierenden CML-Stammzellen mittels Next Generation Sequencing und Durchflusszytometrie molekulargenetisch und immunologisch näher charakterisiert werden. Transkriptomanalysen residueller CML-Stammzellen dienen der Identifikation möglicher BCR-ABL unabhängiger Signalwege, die eine Rolle bei der Stemmzellpersistenz spielen könnten. Anhand der molekularen Untersuchungen sollen mögliche Therapieansätze zunächst in vitro untersucht werden, um im Anschluss je nach Ergebnissen ein Phase I Studienprotokoll zur Elimination oder Suppression von CML-Stammzellen zu erarbeiten.