Clinician Scientist-Programm 2020

Thema: "Molekulare Strategien zur Resistenzüberwindung bei der akuten myeloischen Leukämie"

Zusammenfassung:
Die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) beinhaltet zunehmend zielgerichtete Therapien. Eine wichtige molekulare Zielstruktur stellt dabei die FMS-like tyrosin kinase (FLT3) dar, welche bei über 30% der AML-Patienten aktivierende Mutationen aufweist. Die Anwendung von FLT3- Inhibitoren führt jedoch aufgrund von primärer oder sekundärer Resistenz häufig nur zu einer limitierten Krankheitskontrolle. Unabhängig vom FLT3-Mutationsstatus erhalten ältere Patienten eine epigenetische Therapie in Kombination mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax, wobei das Vorliegen von FLT3-Mutationen zu einer Abschwächung oder gar Resistenz gegenüber Venetoclax führen kann. Im beantragten Projekt sollen an etablierten Zelllinien und primären AML-Zellen molekulare Mechanismen der Venetoclaxresistenz analysiert und potenzielle Biomarker evaluiert werden. Auf dieser Grundlage werden in Zellmodellen sowie an primären AML-Zellen innovative „targeted therapies“ (Inhibition von MCL-1, HSP90 oder Glykosylierung) zur Resistenzüberwindung entwickelt. Proteomanalysen dienen dabei der Identifikation funktionell relevanter Kandidatenproteine, um die molekularen Mechanismen der Venetoclaxresistenz sowohl in AML-Zellen mit aktivierenden FLT3- Mutationen als auch in Zellen mit anderem genetischen Hintergrund (z.B. CBF-AML, MLLRearrangement) besser zu verstehen und therapeutische Strategien entwickeln zu können.