Personalisierte Krebsmedizin: Neue Erkenntnisse zu Erfolg und Risiken von Therapien

Leipzig. In einer translationalen Studie haben Forschende unter Federführung der Universitätsmedizin Leipzig und des Fraunhofer IZI untersucht, wie zwei innovative CAR-T-Zelltherapien gegen das B-Zell-Reifungsantigen bei Patient:innen mit einem schwer behandelbaren Multiplem Myelom wirken. Insbesondere wollten Sie herausfinden, welche molekularen Mechanismen den Behandlungserfolg einer Therapie mit solchen lebenden Arzneimitteln bei dieser Blutkrebserkrankung beeinflussen. Die Ergebnisse sind im renommierten Journal Cancer Cell veröffentlicht worden. Das Leipziger Forschungsteam um Prof. Dr. Maximilian Merz und Dr. Kristin Reiche hat aktuell ein weiterführendes Projekt in Höhe von zwei Millionen Euro eingeworben, um eine nächste Entwicklungsstufe moderner Immuntherapien für das Multiple Myelom zu erforschen.

Beim Multiplem Myelom vermehren sich die Plasmazellen im Knochenmark unkontrolliert und stören so das Wachstum gesunder blutbildender Zellen. Tritt die Erkrankung nach einer Behandlung wieder auf oder schlägt die Behandlung nicht an, kann eine CAR-T-Zelltherapie in Betracht gezogen werden. Bei dieser innovativen und personalisierten Krebsimmuntherapie werden den Patient:innen Immunzellen (T-Zellen) entnommen und im Labor so genetisch verändert, dass sie Krebszellen besser erkennen und angreifen können. Die modifizierten, körpereigenen Zellen (CAR-T-Zellen) werden den Patient:innen dann per Infusion wieder verabreicht. Sie werden im Körper aktiv, greifen Krebszellen an und zerstören sie. 

Ein Forschungsteam unter Federführung der Universitätsmedizin Leipzig und des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI, hat in einer aktuellen Studie genauer analysiert, wie solche lebenden Medikamente über einen längeren Zeitraum im Körper wirken. Die Wissenschaftler:innen untersuchten zwei CAR-T-Zelltherapien, die sich gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-Cell Maturation Antigen, BCMA) richten. BCMA ist auf der Oberfläche krankhafter Plasmazellen vorhanden und eignet sich daher gut als Zielstruktur für therapeutische Ansätze. 

In der Studie wurden 61 Patient:innen untersucht. 34 erhielten eine CAR-T-Zelltherapie mit Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) und 27 eine Therapie mit Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel). Die Behandlung mit dem Wirkstoff Cilta-cel führte bei deutlich mehr Betroffenen zu einer vollständigen Krankheitsrückbildung – 78 Prozent im Vergleich zu 38 Prozent bei Ide-cel. Außerdem wurde ein längeres progressionsfreies Überleben erreicht, die Krankheit blieb also länger unter Kontrolle.

Therapien in Blutproben analysiert

Prof. Dr. Maximilian Merz, der die Studie als Oberarzt und Leiter der Abteilung Multiples Myelom an der Universitätsmedizin Leipzig leitete, betont: „Solche Erkenntnisse sind sehr wichtig für die Behandlung von Patient:innen. Wir konnten zeigen, dass die Tumorlast, die Fitness der T-Zellen und die allgemeine Entzündung im Körper eine große Rolle dabei spielen, wie erfolgreich eine CAR-T-Zelltherapie verläuft.“

Die Gründe für die verbesserte Wirksamkeit und die unterschiedlichen Nebenwirkungen beider Wirkstoffe sind noch zu wenig verstanden. Deshalb führte das Projektteam der Universitätsmedizin Leipzig und des Fraunhofer IZI, Einzelzell-Multiomics-Analysen von insgesamt 135 Blutproben durch. Mit solchen Untersuchungen lassen sich molekulare Eigenschaften einzelner Zellen über einen längeren Zeitraum hinweg erfassen und Zellveränderungen im Detail verfolgen. Es zeigte sich, dass die Therapie mit Cilta-cel die Vermehrung bestimmter Abwehrzellen bewirkt, die für die Bekämpfung von Krebs wichtig sind, aber auch Nebenwirkungen verursachen können. 

Dr. Kristin Reiche, Leiterin der Abteilung Medizinische Bioinformatik am Fraunhofer IZI, erläutert: „Die Pharmakokinetik, also wie der menschliche Körper mit den beiden CAR-T-Zelltherapien interagiert, ist unterschiedlich. Cilta-cel zeigt eine verzögert einsetzende Expansion, erreicht aber höhere Zellzahlen, was bedeutet, dass die CAR-T-Zellen sich zunächst langsamer, insgesamt aber stärker vermehren. Aus diesem Grund kann auch das Zytokinfreisetzungssyndrom, eine mögliche Nebenwirkung der Therapie, später auftreten.“

Originalpublikation in Cancer Cell: A longitudinal single-cell atlas to predict outcome and toxicity after BCMA-directed CAR T cell therapy in multiple myeloma. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.10.014 

Weiterführende Studie – zwei Millionen Euro für Forschung

Der Erfolg der Zusammenarbeit der beiden federführenden Einrichtungen, Universitätsmedizin Leipzig und Fraunhofer IZI, hat dazu geführt, dass nun ein darauf aufbauendes Projekt von der Hector Stiftung mit mehr als zwei Millionen Euro gefördert wird.

Neben CAR-T-Zelltherapien haben in den vergangenen Jahren vor allem Bispezifische Antikörper die Behandlung des Multiplen Myeloms revolutioniert – drei der vier aktuell in Deutschland zugelassenen Bispezifischen Antikörper richten sich ebenfalls gegen das Oberflächenmolekül BCMA. Beide Therapieformen wirken jedoch unterschiedlich, zeigen verschiedene pharmakokinetische Eigenschaften und werden bislang ohne klar definierte Behandlungsabfolge eingesetzt. In dem Projekt wollen die Forscher:innen mittels umfassender Multi-Omics-Analysen von Proben rückfälliger Myelompatient:innen untersuchen, wie sich CAR-T-Zellen und Bispezifische Antikörper künftig optimal miteinander kombinieren oder aufeinander abstimmen lassen. 

Anne Grimm